Обложка канала

Психиатрия "Кошачий Принц". Страница 23

1631 @psycho_cats
Открыть

Канал прошедшего многое о психиатрии, психофармакологии, новых тенденциях в психиатрии. Психиатрия стала домом моим. А следом за ним психофармакология и прочее. Для многих - психиатрия наше все.

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Фармакологические подходы для вторичной профилактики ПТСР АНТАГОНИСТЫ GR, АНТАГОНИСТЫ CRF1 и АНТАГОНИСТЫ CCK2 Однако дизайн упомянутых выше доклинических исследований не позволяет сделать однозначных выводов о том, что лечение, проводимое до воздействия стресса, действительно отражает первичную профилактику. Воздействие лекарств может быть перенесено на постстрессовые состояния и, следовательно, все еще может влиять на процессы консолидации, отражая вторичную профилактику. В поддержку этого аргумента было показано, что ингибитор синтеза белка анизомицин, вводимый незадолго до или после стресса хищника, также ослаблял поведение, связанное с тревогой, у крыс. Следует отметить,синтез белка de novo имеет решающее значение для успешного протекания процессов консолидации, но не обязательно для реакции на стресс. Аналогичным образом, было показано, что антагонизм рецептора CRF1 или блокада рецептора CCK2 также предотвращали консолидацию стрессовых эффектов в моделях стресса у грызунов при ПТСР. Блокада GR также препятствует консолидации аверсивной памяти на уровне базолатеральной миндалины (Roozendaal, 2000). Эти эффекты на консолидацию подтверждают полезность этих соединений во вторичной профилактике и предполагают, что их эффективность в моделях первичной профилактики может быть смешана с эффектами на консолидацию. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Фармакологические подходы к первичной профилактики АГОНИСТЫ GR Тем не менее, следует также отметить, что лица с более низким уровнем околотравматического кортизола имеют повышенную вероятность развития ПТСР. Это открытие, в свою очередь, предполагает, что вышеупомянутые подходы к повышению устойчивости к стрессу парадоксальным образом могут увеличить риск развития ПТСР у людей. Этот парадоксальный эффект может быть обусловлен потерей ингибирования обратной связи оси HPA, поскольку более низкие уровни кортизола во время травматического события могут препятствовать прекращению симпатической реакции на стресс и, следовательно, длительной норадренергической активности. На основе этой гипотезы было высказано предположение, что повышенный уровень кортизола во время травматического события может блокировать развитие ПТСР. Действительно, о положительном эффекте гидрокортизона после травмы сообщалось в нескольких небольших рандомизированных клинических исследованиях. Интересно, что высокие, но не низкие дозы кортикостерона, вводимые вскоре после стресса хищника, ослабляли поведенческие реакции, связанные со стрессом, у крыс, и было высказано предположение, что высокие дозы кортикостерона нарушают консолидацию памяти о травматическом событии, в то время как низкие дозы кортикостерона способствуют консолидации памяти. Таким образом, чистый эффект прямых или непрямых манипуляций GR, по-видимому, зависит от дозы, и результат таких манипуляций у пациентов с ПТСР может зависеть от воздействия, достигнутого при GR. Будет трудно предсказать этот ответ на индивидуальном уровне, поскольку эффективность кортизола может зависеть от индивидуальных различий в реакциях кортизола на стресс и в экспрессии генов, модулирующих передачу сигналов GR (например, FKBP5, см. Mehta и Binder, в печати, этот выпуск). В целом, по-видимому, существует неотъемлемый риск того, что вмешательства, которые прямо или косвенно подавляют передачу сигналов GR, могут фактически способствовать развитию ПТСР. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить сложную роль эффектов передачи сигналов GR во время и после травмы для разработки соответствующих профилактических методов лечения, нацеленных на эту систему. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Фармакологические подходы к первичной профилактике ПТСР АНТАГОНИСТЫ GR, АНТАГОНИСТЫ CRF1 и АНТАГОНИСТЫ CCK2 Одной из стратегий профилактического лечения было бы улучшение преодоления стресса, то есть повышение устойчивости к стрессу. Ряд доклинических исследованиях изучались молекулярные механизмы, участвующие в реакции на стресс: блокады глюкокортикоидных рецепторов (гр) перед пребыванием на одном длительном стрессора предотвращало развитие повышенной реакции страха у крыс, CRF1 антагонизма рецепторов предотвратить начало последствия стрессов мыши хищник стресса модели посттравматического стрессового расстройства, и аналогичные результаты были получены при антагонизме CCK2. Эти эффекты могут быть опосредованы ингибированием оси HPA или центральными эффектами в лимбической сети. Действительно, антагонизм рецептора CRF1 непосредственно в миндалине сам по себе ослабляет выработку страха, что может способствовать эффектам этих препаратов. Однако для лекарств, влияющих на активность оси HPA, эти результаты позволяют предположить, что вмешательства, предотвращающие чрезмерную реакцию на стресс, могут быть полезными до наступления травматического события. Следуя этой линии рассуждений, было бы также возможно, что другие классы соединений, которые блокируют активность HPA, такие как антагонисты вазопрессина, например, антагонисты V1b, могли бы быть полезными. Интересно, что было показано, что вазопрессин влияет на процессы консолидации, прямо или косвенно, что еще больше усиливает случай. #психофармакология

  • Реклама

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Консультирую, принимаю донаты, ищу материал и разжевываю содержание, занимаюсь любым тематическим аутсорсингом. Автор готов всегда оказать вам разные виды помощи, а так же ждет банальной благодарности, которая бы стимулировала автора к более активной деятельности. Да-да. Любая информация, любые консультативные услуги @neko_prince Карта для донатов: 2202200444475840

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нейронные цепи и субстраты, лежащие в основе реагирования на хронический стресс и восстановления памяти о травмах – цели для уменьшения симптомов ч.2 Другой моноаминергической системой, связанной с ПТСР, является серотонинергическая (5-НТ) система. Сообщалось, что полиморфизм транспортера 5-HT (генотип 5-HTTLPR) во взаимодействии с травматическими событиями во взрослом возрасте и невзгодами в детстве является фактором предрасположенности к ПТСР. Кроме того, сообщалось, что стресс увеличивает нейротрансмиссию 5-НТ в нескольких областях переднего мозга, включая лобную кору, гиппокамп и миндалину. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) также эффективны при лечении расстройства, по крайней мере, у некоторых людей, что наводит на мысль о том, что 5-НТ может играть роль в патогенезе расстройства. Таким образом, нейромедиаторные / нейромодуляторные системы, на которые был или мог быть нацелен фармакологический подход к лечению ПТСР, могут включать серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические и глутаматергические механизмы, манипуляции, которые влияют на реактивность оси HPA, например, посредством манипуляций с глюкокортикоидными или CRF рецепторами, а также внутриклеточные сигнальные каскады, связанные с этими системами, и которые могут представлять собой конечные общие пути. Очевидно, что фармакологические подходы могут различаться в зависимости от того, фокусируется ли лечение на аспектах развития ПТСР (профилактическое вмешательство во время травмы, когда могут начаться процессы, которые могут привести к ПТСР) или оно направлено на лечение хронического ПТСР (уменьшение симптомов). Например, можно захотеть предотвратить консолидацию воспоминаний, связанных с травмой, на ранней стадии путем блокады глутаматергической активности, в то время как можно было бы пожелать облегчить исчезновение этих воспоминаний после их установления путем усиления глутаматергической функции, Т.Е, могут быть полезны противоположные механизмы действия, в зависимости от стадии заболевания.болезнь, на которую нужно нацелиться. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нейронные цепи и субстраты, лежащие в основе реагирования на хронический стресс и восстановления памяти о травмах – цели для уменьшения симптомов ч.1 После установления ПТСР ситуация может быть иной: при установленном ПТСР сообщалось о более низких базальных 24-часовых уровнях циркулирующего кортизола, что может быть связано с усиленным ингибированием оси HPA глюкокортикоидами с отрицательной обратной связью на уровне гипофиза и / или гипореактивности надпочечников или гипоталамуса. Было высказано предположение, что эти низкие уровни кортизола играют определенную роль в повторном переживании травматического события, поскольку они могут способствовать восстановлению вызывающих отвращение воспоминаний, сообщение о повышенных уровнях кортизола в ликворе у пациентов с ПТСР, несмотря на нормальные уровни кортизола в плазме и моче, предполагая, что кортизол в плазме не является репрезентативным для центрального уровня кортизола). В то же время, кажется, что существует большая реактивность оси HPA на стрессоры, что делает ось HPA максимально чувствительной к сигналам, связанным со стрессом при ПТСР, потенциально способствуя повторной консолидации отвращающих воспоминаний. Последние данные, полученные на модели ПТСР на животных, т.Е. Последовательное применение трех разных стрессоров (так называемая модель одиночного длительного стресса), которая повторяет аспекты установленного ПТСР, т.Е. Усиленную отрицательную обратную связь оси HPA и повышенную реактивность на испуг, также предполагает, что глутаматергическая система может претерпевать изменения с течением времени: в отличие от увеличения выделения глутамата, наблюдаемого после воздействия острого стресса, сообщалось, что единичный длительный стресс приводил к снижению уровня глутамата PFC у крыс (Knox et al., 2010). Это снижение уровня глутамата может моделировать предполагаемое снижение активности PFC у пациентов с ПТСР. Гиперреактивность норадренергической системы, по-видимому, сохраняется у пациентов с ПТСР, и было высказано предположение, что она опосредует наблюдаемые симптомы повышенной возбудимости, а также нарушения сна, о которых сообщалось при этом расстройстве. Усиление передачи сигналов NE в миндалине и гиппокампе также может способствовать восстановлению вызывающих отвращение воспоминаний. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Я же вижу кто постоянно от меня отписывается. От меня постоянно стали отписываться девушки. Я вообще всегда удивлялся как на канале оказалось в аудитории 2/3 девушек. Я не отрицаю наличие таких, но что-то слишком много. Выебываюсь от 2 недельно начавшегося из долбо-депры в пиздец-депру эпизод и пью: — 1200 лития — 480 мг верапамила — 400 мг кветиапина — 1.5 мг прампипексола ПД ( начал неделю назад) — 300 мг тразадона (начал 3 дня назад) Верую в светлое будущее, хотя вроде ожил таки более-менее. И заработок не меняется!😏

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нейронные цепи и субстраты, лежащие в основе реагирования на острые стрессы и кодирования памяти о травмах – цели для профилактики ч.2 Аналогичным образом, нейрохимические системы, которые опосредуют острые поведенческие и нейроэндокринные реакции на стресс, также модулируют нейропластические события, которые происходят во время обработки травмы, например, повышенная глутаматергическая нейротрансмиссия во время воздействия травматического события, может способствовать кодированию травматической памяти у пациентов с ПТСР. Этот процесс может быть усилен за счет изменения высвобождения глюкокортикоидов из оси HPA, поскольку активация рецептора NMDA, вызванная глутаматом, и стимуляция глюкокортикоидного рецептора (GR) глюкокортикоидами способствует активности общих внутриклеточных сигнальных путей, важных для консолидации памяти. Таким образом, было высказано предположение, что передача сигналов GR и глутамата может синергически способствовать активации регулируемой внеклеточным сигналом киназы (ERK) / митоген- и стресс-активируемой киназы (MSK), что приводит к фосфо-ацетилированию гистонов и ремоделированию хроматина, предполагаемому молекулярному субстрату этих воспоминаний. Также было высказано предположение, что активация NMDA-рецептора играет роль в некоторых процессах, подобных разжиганию, которые были связаны с формированием спонтанных навязчивых воспоминаний и состояния высокой активности NMDA-рецепторов и высокой глюкокортикоидной функции могут служить факторами риска развития ПТСР, поскольку это может увеличить вероятность кодирования вызывающей отвращение памяти. Также было высказано предположение, что гиперреактивность норадренергической проекции от LC к BLA в сочетании с расторможенной передачей сигналов глюкокортикоидами и результирующей усиленной передачей сигналов от BLA к переднему гиппокампу через субикулум облегчает кодирование травматического события во время травмы, тем самым способствуя развитию ПТСР. Таким образом, усиленная передача сигналов глюкокортикоидов и норадренергическая активация могут действовать синергически на уровне BLA, что приводит к потенцированию индуцированной норадреналином активации цАМФ-зависимой протеинкиназы A (PKA) путем стимуляции GR, что, в свою очередь, усилит связывание цАМФ с ответным элементом (CREB) фосфорилирование белка и, следовательно, ремоделирование хроматина. В то же время глюкокортикоиды взаимодействуют с норадренергическими механизмами, временно препятствуя восстановлению памяти , что может привести к нарушению воспоминаний о перитравматических событиях. Наконец, высокие уровни CRF во время травмы могут также способствовать кодированию памяти о травме и стойким эффектам тревоги посредством прямого воздействия на рецепторы CRF1. Таким образом, имеются убедительные доказательства того, что многие системы, которые опосредуют стрессовые реакции, также способствуют кодированию вызывающих отвращение воспоминаний, что может послужить основой для развития ПТСР и открыть возможности для разработки новых стратегий профилактики. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нейронные цепи и субстраты, лежащие в основе реагирования на острые стрессы и кодирования памяти о травмах – цели для профилактики ч.1 Было высказано предположение, что ряд взаимосвязанных нейрохимических систем участвует в опосредовании реакции на стресс, формировании травматических воспоминаний и патофизиологии ПТСР, включая глутамат, ГАМК, CRF и норадреналин, среди прочих. Очевидно, что между этими системами существует сильное взаимодействие, что приводит к появлению различных терапевтических подходов, которые могут быть полезны для предотвращения развития ПТСР. Например, воздействие острого стресса, которое может имитировать острое травматическое событие, приводящее к ПТСР, вызывает усиление передачи глутамата через несколько систем: префонтальную миндалину, ядра ложи конечной полоски, гиппокамп и норадренергический локусголубое пятно (ЛК) у крыс. Было высказано предположение, что недостаточный нисходящий контроль этих цепей со стороны PFC может привести к гиперреактивности при стрессе. Плохой контроль PFC LC может привести к гиперреактивности норадренергической проекции от LC к базолатеральной миндалине (BLA), в то время как плохой контроль PFC PVN может привести к увеличению CRF и последующей передаче сигналов глюкокортикоидов. Эти системы часто действуют взаимно, при этом измененная передача сигналов глюкокортикоидов, в свою очередь, влияет на острую глутаматергическую нейротрансмиссию в кортико-лимбических цепях. Существуют также доказательства реципрокной модуляции между системами CRF и ноардреналина, при этом увеличение ноардреналина приводит к увеличению высвобождения CRF и наоборот . Таким образом, существуют сильные взаимодействия между различными нейроанатомическими и химическими системами, которые были вовлечены в ПТСР, и фармакологические манипуляции с глутаматергическими или ГАМКергическими системами, системой CRF, норадренергической системой или нормализация активности оси HPA другими способами могут быть полезны при лечении ПТСР, прямо или косвенно влияя назадействованы различные нейрохимические системы. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нейронные цепи и субстраты, вовлеченные в ПТСР Концептуально ПТСР можно рассматривать как дезадаптацию к травматическому стрессору с измененным обучением, связанным со страхом (обусловливание страхом) и исчезновением, поведенческой сенсибилизацией / разжиганием, а также изменениями в областях мозга и системах нейротрансмиттеров, тесно связанных с этими процессами. Здесь мы рассмотрим эти процессы, их взаимодействие и возможные стратегии лечения для их улучшения. В настоящее время большое количество литературы посвящено кортиколимбической цепи при ПТСР, а в исследованиях нейровизуализации сообщается об аномалиях в префронтальной коре (PFC), гиппокампе и миндалине у пациентов с ПТСР. Эти нейронные цепи вовлечены в предполагаемые нарушения обучения страху и сенсибилизацию, о которых сообщается при ПТСР. Например, было высказано предположение, что недостаточный нисходящий контроль от PFC к миндалине играет роль в нарушении исчезновения воспоминаний, связанных со страхом и исполнительный контроль над реакциями страха. Плохая передача сигналов гиппокампа-ПФУ может также лежать в основе дефицита контекстуальной памяти при ПТСР, что приводит к плохому контекстуальному контролю условных реакций страха. Многие из этих путей вовлечены в различные предполагаемые фазы развития ПТСР, будь то начальное обучение страху, поддержание памяти / реакций на страх или исчезновение. Мы обсудим стратегии лечения, профилактические или терапевтические, нацеленные на эти пути. Рассмотрение этих путей предполагает участие определенных нейромедиаторных и модуляторных систем: основные проекции из ПФК в миндалину или на поступление дофамина или ацетилхолина в миндалину носят глутаматергический характер. Таким образом, недостаточный нисходящий контроль от ПФК до миндалины подразумевает прямое или косвенное вовлечение глутаматергических путей в ПТСР. Например, считается, что исчезновение страха требует PFC-активации интеркалированных клеток в миндалине, ГАМКергических интернейронов, которые ингибируют локальную активацию и экспрессируют уникальный рецепторный профиль. Следовательно, на уровне миндалины различные субядра могут влиять друг на друга посредством глутаматергических или ГАМКергических взаимодействий, задействуя ГАМКергическую систему в качестве потенциальной мишени для терапии ПТСР. Совсем недавно был выделен другой функциональный путь, участвующий в острых стрессовых реакциях, состоящий из непрямого пути ингибирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA). PFC ингибирует активность HPA через глутаматергическую проекцию на ядро ложа конечной полоски (BNST), часть расширенной миндалины, которая активирует ГАМКергическую тормозную проекцию от BNST к нейронам кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) в гипоталамическом паравентрикулярном ядре (PVN) . Этот путь может быть особенно актуальным, поскольку у пациентов с ПТСР наблюдается повышенный уровень CRF в спинномозговой жидкости (CSF) , а нарушения в других системах оси HPA (например, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза,) предполагают совокупность влияний, которые ослабляют систему CRF или другие гормоны оси HPA при лечении ПТСР. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Фармакологическое лечение ПТСР – устоявшиеся и новые подходы Значительная часть людей хотя бы раз в жизни переживает травматическое событие, и у 10% из них развивается посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). В этом обзоре мы обсудим устоявшиеся фармакологические вмешательства при ПТСР, а также осветим новые терапевтические стратегии, которые проходят обширные доклинические исследования, а также текущие клинические исследования. Такие стратегии включают профилактическое лечение и использование фармакотерапии в качестве дополнительного лечения с установленными психологическими методами лечения, ориентированными на травму. Эти потенциальные подходы к лечению включают модуляцию стрессовых воздействий на консолидацию памяти после травмы (например, глюкокортикоиды, модуляторы сигналов кортикотропин-рилизинг-фактора и норэпинефрина), а также предполагаемые когнитивные усилители, которые нацелены на механизмы обусловленного исчезновения страха и восстановления (например, модуляторы глюкокортикоидных рецепторов и модуляторы глутаматной сигнализации, такие как положительные аллостерические модуляторы глутаматных рецепторов, ингибиторы переноса глицина, агонисты глицина, антагонисты ауторецепторов). Мы обсудим доказательства за и против этих потенциальных новых стратегий лечения и их ограничений. Введение Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) возникает в результате воздействия травмирующего события, которое вызвало страх, беспомощность и ужас. Он характеризуется тремя группами симптомов: (1) гипермнезией основного травматического события с частым повторным переживанием травматического события в виде воспоминаний и ночных кошмаров – вызывающих отвращение воспоминаний, которые могут быть вызваны сенсомоторными сигналами, например, шумом, напоминающим пациенту о травматическом событии –и нарушение памяти о перитравматических событиях, (2) повышенное возбуждение, характеризующееся преувеличенным испугом, повышенной бдительностью и раздражительностью, и (3) поведение избегания, такое как избегание напоминаний, связанных с травмой. Симптомы должны сохраняться как минимум в течение четырех недель, прежде чем будет поставлен диагноз. ПТСР поражает субпопуляцию (10-15%) людей, подвергшихся травматическим событиям, с пожизненной распространенностью 6,8% в США.

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Обширную тему которую я сегодня начну и наверное судя по объемам достаточно длительное время это и моя большая головная боль ПТСР, но несколько психотерапевтические (реалии такие что, у нас количество ПТ в теме несоразмерно количеству людей имеющих травматичку), сколько все возможные фармакологические. Гоо!😏

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Агонисты α7 nAChR Структурно отличающийся α7 nAChR, состоящий из пяти идентичных α7 субъединиц, был исследован при когнитивных расстройствах и шизофрении, но более старые данные свидетельствуют о том, что α7-агонисты могут обладать антидепрессивной активностью. Исследования конца 1990-х годов показали, что α7-рецепторы необходимы для антидепрессивного действия флуоксетина СИОЗС, и возможно, что доклинические антидепрессантные эффекты варениклина могут быть частично обусловлены агонизмом этого рецептора. Соединения, нацеленные на этот nAChR, до сих пор приводили к противоречивым результатам. Было показано, что PNU-282987 проявляет антидепрессантоподобные эффекты при введении в комбинации с другими антидепрессантами, но другие исследования не повторили это. Хотя эти исследования, возможно, были затруднены из-за специфических используемых штаммов мышей, маловероятно, что это соединение будет испытано на людях из-за его потенциальных серьезных побочных эффектов со стороны сердца. Другие агонисты α7 nAChR, которые могут улучшить эффективность FST, такие как SSR180711, все еще находятся в стадии расследования. Хотя результаты все еще в значительной степени предварительные, они предполагают, что дальнейшее изучение роли этого рецептора в депрессии оправдано. Заключение Существуют четкие доказательства того, что nAChR являются многообещающей областью для разработки лекарств от депрессии. Доклинические данные свидетельствуют о наибольшем потенциале соединений, которые нацелены на α4 β2 nAChR, а результаты исследования сазетидина-А свидетельствуют о том, что β2-компонент необходим для антидепрессивной активности. Все эти препараты, по-видимому, наиболее эффективны при применении в комбинации с другими антидепрессантами и в низких дозировках. Относительно ограниченные клинические данные, доступные на сегодняшний день, указывают на маловероятную эффективность цитизина и дианиклина, возможную эффективность варениклина и многообещающую эффективность мекамиламина в качестве усиливающих агентов. Неясно, будут ли эти соединения иметь различную эффективность в курящих или некурящих группах населения, и это должно быть важным фактором в будущих клинических испытаниях. Вместе с известными пределами доступных антидепрессантов доклинические и клинические данные дают веский аргумент в пользу будущей разработки антидепрессантов, нацеленных на этот относительно неизученный рецептор. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    3. Дианиклин Дианиклин, также полученный из цитизина, был разработан для нацеливания на высокоаффинные α4 β2 nAChR. Доклинический профиль дианиклина аналогичен профилю варениклина с его способностью влиять на высвобождение дофамина, хотя он обладает относительно слабым проникновением в ЦНС. Насколько нам известно, нет исследований, оценивающих влияние этого соединения на доклинические модели депрессии. Единственное доступное клиническое исследование дианиклина для прекращения курения было отрицательным, с небольшим влиянием на исходы курения или симптомы депрессии как и следовало ожидать для лекарства со слабым проникновением в ЦНС. 4. Сазетидин-А Сазетидин-А является одним из новейших соединений, нацеленных на α4 β2 nAChR. Считается, что сазетидин-А действует иначе, чем другие аналоги цитизина, в том смысле, что он связывается с α4 β2 nAChRs и снижает чувствительность к ним без активации и действует главным образом на β2-субъединицу. Козиковски и др. показали, что острое введение сазетидина-А улучшило показатели во время FST, в степени, сопоставимой с таковой у TCA дезипрамина. Несколько других недавних исследований также показали антидепрессантоподобные эффекты во время TST и FST. Эти многообещающие результаты побудили к исследованиям аналогов сазетидина-А для оценки потенциальной антидепрессантной активности. Насколько нам известно, нет исследований, изучающих сазетидин-А в качестве антидепрессанта, усиливающего действие на доклинических моделях, и нет клинических исследований, изучающих сазетидин-А при депрессии. Однако, учитывая доклинические данные для родственных соединений, мы ожидаем, что доклинические исследования по увеличению и клинические исследования могут дать положительные результаты. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    2. Варениклин Варениклин, частичный агонист высокоаффинного α4 β2 nAChR и полный агонист α7 nAChR, был синтезирован из его исходного соединения цитизина в поисках новых лекарств для прекращения курения. В доклинических моделях варениклин вызывал мягкие антидепрессантоподобные эффекты во время FST, сравнимые с сертралином СИОЗС, но меньшие, чем амитриптилин TCA. Однако при применении в комбинации с сертралином варениклин значительно улучшал показатели FST. Эти эффекты наблюдались при более низких дозах варениклина, что предполагало обратный дозозависимый эффект. Еще одно исследование не выявило влияния варениклина на FST и TST, но в этом исследовании варениклин вводили в качестве монотерапии, и большинство протестированных доз (0,01–1 мг / кг) были ниже, чем в других исследованиях (0,178–5,6 мг / кг). Крупные клинические испытания по прекращению курения показали улучшение депрессивных симптомов, связанных с никотиновой абстиненцией, а последующие исследования выявили улучшение настроения и когнитивных способностей у субъектов, принимавших варениклин для прекращения курения. Небольшое открытое исследование увеличения дозы варениклина у курильщиков с депрессией показало значительное улучшение у пациентов, резистентных к лечению. Одной из проблем, связанных с клиническим применением варениклина, были нейропсихиатрические побочные эффекты, такие как усиление депрессии или психоза. Хотя в одном отчете было обнаружено, что варениклин связан с увеличением частоты таких событий, другие крупные исследования, как правило, не выявили различий между варениклином и другими препаратами для прекращения курения, результаты, которые были воспроизведены в исследованиях, спонсируемых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США Важным фактором при оценке этой проблемы является неблагоприятное воздействие на настроение самого отказа от курения, которое, как было показано, вызывает серьезные депрессивные эпизоды и суицидальность у восприимчивых людей. #психофармакология

  • Реклама

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Цитизин и соединения на основе цитизина 1. Цитизин Цитизин, частичный агонист α4 β2 nAChR, извлекается из семян Cytisus labornum (акации Золотого дождя). Впервые он был разработан как недорогое средство для прекращения курения в странах бывшего Восточного блока в 1950-х годах и по-прежнему доступен в качестве безрецептурного средства для прекращения курения в России. Он представляет собой исходную структуру для других пиридиноподобных соединений, таких как варениклин, дианиклин и сазетидин. Доклинические исследования последовательно демонстрировали антидепрессантные эффекты цитизина в острых и хронических моделях на грызунах. Введение цитизина было связано со снижением экспрессии c-fos, фактора непосредственной ранней транскрипции генов, отражающего активность нейронов, который подавляет в контексте хронического лечения антидепрессантами. Другие частичные α4 β2-агонисты nAChR на основе цитизина также обладают антидепрессантными эффектами, что еще раз подчеркивает потенциал этого исходного соединения для лечения депрессии. Насколько нам известно, клинических исследований, изучающих цитизин при депрессии, не проводилось, хотя в одном доступном исследовании по прекращению курения было обнаружено незначительное влияние препарата либо на прекращение курения, либо на симптомы депрессии. Эти результаты могут быть объяснены ограниченной способностью цитизина влиять на α4 β2 nAChRs ЦНС. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Эти доклинические исследования (который обнаружили его эффективность только вместе с СИОЗС цитолопрам) заложили основу для дальнейших клинических испытаний мекамиламина в качестве усиливающего средства для лечения депрессии. Shytle et al. впервые показали, что мекамиламин улучшает симптомы депрессии и раздражительность у детей и подростков с расстройством Туретта, психоневрологическим заболеванием, характеризующимся множественными физическими и голосовыми тиками (т.Е. Стереотипными двигательными движениями или вокализацией). Джордж и др. впоследствии провели 8-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование усиления действия мекамиламина, назначая мекамиламин в дозе 10 мг / сут пациентам с по меньшей мере умеренными депрессивными симптомами, которые принимали СИОЗС в течение не менее 3 месяцев с небольшим ответом или вообще без него. Исследователи дополнительно выдвинули гипотезу, что у курильщиков будет более устойчивый ответ на мекамиламин, поскольку считается, что nAChRs повышается у курильщиков из-за хронического самостоятельного введения никотина. В целом, увеличение дозы мекамиламина привело к значительному улучшению симптомов депрессии по сравнению с плацебо. В отличие от гипотезы исследователей, наблюдалась тенденция (Р = 0,06), что у некурящих пациентов реакция была выше, чем у курильщиков, что позволяет предположить, что мекамиламин может быть более эффективным в первой группе. Впоследствии были проведены более крупные коммерческие испытания рацемического мекамиламина и s-мекамиламина в качестве средств, усиливающих депрессию. Хотя результаты не являются общедоступными, результаты исследования рацемического мекамиламина, как сообщается, были положительными, а результаты фазы II для s-мекамиламина, как сообщается, также были положительными, с большим размером эффекта. Однако предварительные отчеты крупного многоцентрового двойного слепого исследования III фазы не смогли достичь первичной конечной точки значительного улучшения симптомов депрессии. Для этого отрицательного результата может быть много причин, включая проблемы, отличающиеся эффективностью у курильщиков по сравнению с некурящими. Культурные влияния также могли повлиять на показатели результатов клинических испытаний, поскольку исследование фазы II было завершено в основном в Индии и, в меньшей степени, в Соединенных Штатах, тогда как исследование фазы III проводилось в европейских странах. Поскольку это исследование не является общественным достоянием, трудно оценить возможные объяснения отрицательных результатов, и было бы преждевременно отвергать потенциальные антидепрессивные эффекты мекамиламина без более полного доступа к данным. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Нацеливание nAChRs на депрессию Большинство исследований, нацеленных на nAChRs для лечения депрессии, были сосредоточены на нескольких исходных соединениях и их производных. Двумя основными соединениями, оцененными на сегодняшний день, являются мекамиламин, неспецифический антагонист nAChR, и растительный алкалоид цитизин, который был исследован на предмет его воздействия на α4 β2 nAChR. Следующие разделы организованы по исходным соединениям, начиная с обсуждения доклинической литературы, подтверждающей применение при депрессии, затем следуют клинические данные, если таковые имеются. 5. Мекамиламин Мекамиламин является неселективным и неконкурентоспособным антагонистом nAChRs. Полученный из камфена, мекамиламин был впервые разработан в 1950-х годах и использовался клинически в качестве антигипертензивного средства, хотя его применение было ограничено антихолинергическими побочными эффектами в терапевтических дозах. После предварительных клинических исследований, которые показали эффективность мекамиламина в повышении эффективности первичных антидепрессантов, в ряде доклинических исследований оценивалось его использование на животных моделях депрессии. Попик и др. впервые продемонстрировали, что мекамиламин в сочетании с трициклическим антидепрессантом (ТСА) имипрамином или селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) циталопрамом улучшал время неподвижности во время FST. В этом исследовании также изучался дигидробетаэритиодин, селективный антагонист α4 β2 nAChR, который усиливал антидепрессантные эффекты имипрамина. Другие исследования последовательно показывали, что рацемический мекамиламин может улучшить эффективность ФСТ или ТСТ либо отдельно, либо в комбинации с первичными антидепрессантами. Введение s-энантиомера мекамиламина, s-мекамиламина, также привело к улучшению тестов FST и поведенческого отчаяния. Эти эффекты обусловлены антагонизмом в α4 β2 nAChR, поскольку у мышей с нокаутом для этого специфического подтипа nAChR не было эффекта от введения мекамиламина. Хотя большинство этих исследований были положительными, Андреасен и Редроб сообщили об отрицательных результатах. Они не обнаружили эффекта мекамиламина при использовании отдельно или в комбинации с циталопрамом; только циталопрам оказывал значительное влияние на эффективность FST (ч.1) #психофармакология