Обложка канала

Психиатрия "Кошачий Принц". Страница 18

1631 @psycho_cats
Открыть

Канал прошедшего многое о психиатрии, психофармакологии, новых тенденциях в психиатрии. Психиатрия стала домом моим. А следом за ним психофармакология и прочее. Для многих - психиатрия наше все.

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Прогнозирование ответа на лечение литием при биполярной депрессии на основе 5-HT1A: МЫ находим, что связывание с 5HT-1A до лечения литием, как в виде совокупного балла во всех 12 априорных постсинаптических областях вместе, так и в областях височной коры независимо друг от друга (миндалина, гиппокамп, парагиппокампальная грикса), было прогностическим клиническим ответом после лечения после 8-недельного лечения литием с точностью более 85%. Височные доли (включая миндалину и гиппокампальное образование) ранее были вовлечены в расстройства настроения, такие как униполярная и / или биполярная депрессия, и было обнаружено, что они дифференциально реагируют на лечение антидепрессантами. Кроме того, предыдущие исследования из нашей лаборатории показали, что более высокое 5-HT1А связывание (в том числе в височных областях) ассоциировалось с улучшением клинического ответа после 3 месяцев лечения СИОЗС . Мы также обнаружили, что связывание 5-HTT до лечения литием, как в качестве совокупного балла во всех априорных регионах, так и в каждом регионе независимо друг от друга, смогло предсказать клинический ответ после лечения с точностью более 70%. Эта точность повышается почти до 85% при 5-HTT и 5-HT1А прогностической модели; однако прогностическая точность комбинированных серотонинергических метрик была не лучше, чем 5-HT Вопреки нашим предыдущим выводам и нашей гипотезе, связь, которую мы обнаружили, была между более низкими 5-HT1АДоврачебное связывание и пост-лечение HDRS-24 также (гипотетический) более низкий 5-HTT до лечения связывание и пост-лечение HDRS-24 балл. То есть, те субъекты с самыми низкими уровнями 5-HTT (наибольшая предсинаптическая серотонинергическая аномалия, но наименьшая постсинаптическая аномалия) находят наибольшую пользу от лечения литием. Таким образом, наши данные согласуются с идеей о том, что литий может действовать в пресинапсе, улучшая депрессивные симптомы, хотя потенциально не через белки-кандидаты, рассмотренные здесь. Интересно, что в обоих 5-HT1А, 5-HTT, и комбинированный анализ, миндалина была признана областью со значительным потенциалом. Это примечательно, так как миндалина, как известно, является неотъемлемой частью эмоциональной регуляции, особенно в отношении БАР. Кроме того, миндалевидные аномалии, включая структурные и функциональные изменения, наблюдались у пациентов с БАР по сравнению с контрольной группой . Наша группа ранее обнаружила, что снижение связывания 5-HTT в миндалине было предсказанием будущей ремиссии при БДР . Возможно, миндалина представляет собой нишу для серотонинергических аномалий, присутствующих при депрессии, несмотря на неоднородность состояния. Будущая работа будет необходима для дальнейшей проверки этой гипотезы. Взятые вместе с нашими предыдущими выводами , мы находим что определение уровня 5-HT1А до лечения могут быть полезны для определения успешного курса лечения (либо через СИОЗС, либо литий) при БАР. При изменениях связывания с 5-HT1А это действительно оказывается предсказательным результатом лечения, это может иметь большую клиническую полезность, помогая в выборе лечения. Данные, подобные представленным здесь, являются первыми шагами к персонализированным планам лечения, которые увеличат вероятность успеха лечения и возможной ремиссии. #поток_проф #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Передача сигналов 5-HT через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и серотонилирование. 5-HT контролирует передачу клеточной сигнализации через родственные рецепторы (в основном GPCR) и внутриклеточную через трансамидацию (серотонилирование) специфических белков. Отметим, что внеклеточные белки также могут быть серотонилированы (не проиллюстрированы). Из-за гидрофильной природы 5-HT серотонилирование, как полагают, происходит только в клетках, экспрессирующих переносчик серотонина (SERT). В примере, проиллюстрированном на рисунке, 5-HT2А/С стимуляция рецепторов 5-НТ индуцирует активацию фосфолипазы С (ПЛК) и тем самым повышение внутриклеточного Ca2+концентрация, процесс, приводящий к полной активации трансглутаминазы TG2. #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Антидепрессивные и антипсихотические эффекты кратома и митрагинина ч.3 В двух других исследованиях на животных на крысах и мышах изучалось влияние перорально вводимого кратома на смягчение симптомов отмены этанола по сравнению с флуоксетином. Абстиненция этанола у ранее этанолозависимых животных является широко используемой моделью для индукции депрессии и последующей оценки антидепрессивной активности новых препаратов. Предложенные нейропатологические изменения, приводящие к снижению моноаминных нейротрансмиттеров, а также других путей, связанных с депрессивными расстройствами, воспроизводимы в этой модели. В обоих исследованиях алкалоидная фракция кратома уменьшала симптомы отмены этанола аналогично флуоксетину за счет снижения гиперактивности опорно-двигательного аппарата. Различие между алкалоидной фракцией кратома и флуоксетина наблюдалось с помощью ЭЭГ у крыс. В то время как флуоксетин и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как известно, подавляют быстрый сон, алкалоидная фракция кратома не влияла на какие-либо параметры REM после перорального приема. Как показано в [3], митрагинин может оказывать такое же влияние на поведение животных, как и флуоксетин в исследованиях с использованием как теста на принудительное плавание, так и теста на хвостовую подвеску. Это сходство в действии говорит о потенциальной ценности кратома как антидепрессанта. Хотя митрагинин в первую очередь признан за его действие на опиоидные рецепторы, он структурно не похож на другие лекарства в опиоидном семействе. Это указывает на то, что митрагинин может иметь более широкую рецепторную специфичность, чем первоначально ожидалось. Митрагинин, флуоксетин, ДМТ, ЛСД и псилоцибин взаимодействуют с серотониновыми рецепторами, в то время как ЛСД также имеет сродство к D2Рецепторы. Сродство митрагинина к 5-НТ2С рецептору и сродство к D 2рецептору могут указывать, как это соединение может быть эффективным антидепрессантом, поскольку флуоксетин также является ингибитором этого подтипа рецепторов. #поток_проф #психофармакология

  • Реклама

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Антидепрессивные и антипсихотические эффекты кратома и митрагинина ч.2 При скрининге антидепрессантных соединений для оценки эффективности соединений у мышей обычно используются два метода: тест на принудительное плавание (FST) и тест на хвостовую подвеску. Тест на принудительное плавание используется для оценки отсутствия ориентированного на побег поведения, которое приурочено, когда мышь становится неподвижной, определяемой как неподвижная, за исключением мыши, держащей голову над водой. Тест на подвеску хвоста включает в себя прикрепление ленты к хвосту мыши, чтобы держать его подвешенным над землей. Неподвижность снова проверяется к тому времени, когда мышь становится полностью неподвижной и неподвижной. В исследовании, в котором две разные дозы митрагинина и контрольная доза вводились внутрибрюшинно, как тест на принудительное плавание, так и тест на хвостовую суспензию показали, что дозы митрагинина 10 мг / кг и 30 мг / кг значительно сократили время неподвижности по сравнению с контролем. Кроме того, как флуоксетин и амитриптилин, два распространенных антидепрессанта, митрагинин вызывал аналогичные реакции во время неподвижности, что указывает на то, что в этом контексте митрагинин может быть эффективным в качестве антидепрессанта. Также было обнаружено, что митрагинин снижал уровень кортизола в крови, сходный с эффектами флуоксетина и амитриптилина в этих тестах.. Клинические исследования указывают на положительную корреляцию между уровнями кортизола как представлением стресса и риском развития основных депрессивных расстройств. Отдельное исследование на животных, проведенное в 2006 году на митрагинине у взрослых самцов крыс Wistar и самцов мышей ICR, показало, что однократное внутрибрюшинное введение богатой алкалоидами фракции кратома (содержащей 60% митрагинина) в дозах 60 мг / кг и 90 мг / кг мышам также привело к значительному снижению времени неподвижности в FST без влияния на двигательную активность, который является показателем стимулирующего воздействия. То же исследование показало, что как антиноцицептивные, так и антидепрессивные эффекты кратома могут быть частично опосредованы активацией пути c-Fos и более высокими уровнями белка FOS в дорсальных ядрах рафе. Дорсальное ядро рафе имеет высокую плотность ядер серотонина и иннервации переднего мозга, что связано с его центральной ролью в депрессии. Основным ограничением этих двух исследований является внутрибрюшинный путь введения митрагинина и кратома в обход желудочно-кишечного тракта, что исключает потенциальный метаболизм ферментами CYP и кишечными бактериями. #поток_проф #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Наши чаты: t.me/cat_bipolar — чат канала для обсуждения психиатрии и материалов канала t.me/bipolarcats — оффтоп чат
    Психиатрический чат "Биполярный Кот"

    Уникальный психиатрический чат для врачей и больных. Здесь можно получить консультацию. Теги: биполярный чат, депрессия чат, шизофрения чат, окр чат, психиатрический чат

    Telegram

  • Психиатрия "Кошачий Принц" 

    Антидепрессивные и антипсихотические эффекты кратома и митрагинина ч.1
    Индоловые алкалоиды использовались и продолжают демонстрировать перспективность в качестве терапевтических препаратов. Эти соединения проявляют фармакологическую активность посредством взаимодействия с рецепторами дофамина, серотонина и норадреналина. Они были разработаны в полезные методы лечения мигрени, депрессии и шизофрении. Mitragyna speciosaсодержит индоловые алкалоиды, которые нацелены на сигнальные пути серотонина и дофамина и показывают перспективность в качестве лечения депрессивных и психотических расстройств. В то время как митрагинин наиболее распространен в листьях, аналогичные алкалоиды индола, такие как пайнантеин и специоцилиатин, также присутствуют. Антипсихотики можно сгруппировать в два основных класса, типичные и атипичные. Считается, что типичные агенты, такие как галоперидол и хлорпромазин, работают, ингибируя D2 дофаминовые рецепторы для лечения положительных симптомов психоза, таких как галлюцинации и бред, в то время как атипичные антипсихотики лечат как положительные, так и отрицательные симптомы, последние включают снижение мотивации и способности чувствовать удовольствие, а также социальную абстиненцию через ингибирование D2дофаминовые, альфа-2 адренергические и серотониновые рецепторы 5-HT2А. Хотя оба этих класса лекарств могут быть особенно полезны при лечении психоза, побочные эффекты представляют собой широкий спектр осложнений для пациента, некоторые из которых включают позднюю дискинезию, дистонию, увеличение веса и агранулоцитоз, чтобы назвать несколько. На сегодняшний день эти побочные эффекты не наблюдались при применении кратома или его изолированного алкалоида митрагинина у животных или человека. Исследование 2016 года с использованием моделейin vivoиex vivoпоказало, что митрагинин оказывает ингибирующее действие на те же рецепторы, с которыми связываются атипичные антипсихотики. Митрагинин оказывает ингибирующее действие на рецепторы, аналогичное современным лекарствам, которые используются для лечения психоза, которые также ингибируют D2 дофаминовые рецепторы. В этом исследовании также проводились исследования по эффекту митрагинина в качестве антипсихотика у мышей, у которых психоз был вызван использованием апоморфина, агониста дофамина, который проявлялся в аномальном поведении при подъеме в клетку. Затем было определено, что от 75 до 100 мг / кг метанольного экстракта листьев кратома, содержащего 4,4% митрагинина, способны значительно уменьшить психотические симптомы. В то время как митрагинин имеет сродство к дофаминовым рецепторам, помогающим в облегчении положительных симптомов (слуховые, визуальные и тактильные галлюцинации, бред), предполагается, что митрагинин также будет обладать способностью уменьшать негативные симптомы (алогия, аволиция) через антагонизм при серотонине 5-HT2А и 5-HT2С Рецепторы. #поток_проф #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц" 

    Потенциал кратома как антидепрессанта и антипсихотика
    Введение: Mitragyna speciosa, также известная как кратом, является растением в семействе кофе (Rubiaceae), произрастающим в Юго-Восточной Азии и Таиланде. Кратом веками использовался в Юго-Восточной Азии в качестве стимулятора, лечения диабета, диареи, улучшения кровообращения в организме, а также для продления продолжительности полового акта. Было показано, что листьяMitragyna speciosaвызывают опиоидоподобные и стимулирующие реакции при приеме внутрь, а в регионах его традиционного применения кратом используется в качестве лечения боли и отмены опиоидов. Наблюдательная наука об опыте пользователей кратома указывает на несколько достоверных психоактивных эффектов. При более низких дозах обычно сообщается об увеличении бдительности, мотивации и сексуального желания. При более высоких дозах опиоидозависимые пользователи сообщают об улучшении симптомов отмены опиоидов и снижении желания использовать другие запрещенные вещества, предполагая потенциал кратома в качестве агента снижения вреда для людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Другой широко распространенной причиной использования кратома является лечение боли. В то время как в меньшем количестве исследований изучалось использование кратома для негативных состояний настроения и состояний, недавний систематический обзор 13 обсервационных исследований показал, что кратом также используется для самостоятельного лечения негативного аффекта, чаще всего тревоги и депрессии, причем пользователи сообщают в целом о положительных результатах . Основываясь на предыдущих и недавних исследованиях с участием кратома и сходствах между кратомом и несколькими веществами с антидепрессивными и антипсихотическими свойствами, мы изучаем литературу, относящуюся к оценке потенциальной полезности кратома в качестве лечения психиатрических симптомов. На сегодняшний день из листьев кратома было идентифицировано более 40 алкалоидов, из которых митрагинин, коринантеидин и 7-гидроксимитрагинин (7-ГМГ), как известно, вызывают ряд фармакологических эффектов у людей. Предложенными основными фармакологически активными соединениями с опиоидоподобной активностью являются митрагинин и 7-ГМГ. Это индоловые алкалоиды, эксклюзивные для Mitragyna speciosa, которые действуют как частичные смещенные агонисты на мю-опиоидных рецепторах, активируя только сигнальный путь G-белка. Важно отметить, что эти соединения действуют без рекрутирования бета-арестина 2, что связано с рядом обычно сообщаемых нежелательных эффектов, таких как угнетение дыхания, запор и зависимость. Основной компонент, митрагинин, также является предлагаемым агонистом в адренергическом альфа-2-рецепторе, механизме, который в настоящее время используется в опиоидной абстинентной терапии с механизмом действия, аналогичным клонидину, селективному агонисту альфа-2-рецепторов. Таким образом, эта деятельность может позволить уменьшить симптомы абстиненции и иметь возможность уменьшить тягу к опиоидам. В отличие от 7-ГМГ, было обнаружено, что митрагинин не обладает аддиктивными свойствами 7-ГМГ присутствует в более низких концентрациях, чем митрагинин, но проявляет более высокую эффективность. В то время как кратом наиболее известен своей близостью к опиоидным рецепторам, он также имеет сродство к серотониновым и дофаминовым рецепторам, сигнализируя о его потенциале для лечения депрессии, тревоги и психоза. #поток_проф #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Животную модель субанестетического постнатального введения кетамина в качестве подходящего инструмента для изучения типичных дисфункций РАС Часть 4 Подводя итог, поведенческие дисфункции, вызванные субхроническим постнатальным введением кетамина, хорошо напоминали основные симптомы РАС и его сопутствующие заболевания, такие как тревожное поведение, что еще больше подтверждает сильную валидность нашей предложенной модели животных. В соответствии с нашими результатами сообщалось, что животные модели гипофункцииNMDArпоказали сходство с симптомами, подобными шизофрении, а также социальными дисфункциями и нарушениями коммуникации, связанными с аутистическим фенотипом. Кроме того, нарушение NMDAr-опосредованной нейротрансмиссии коррелирует с различными аллелями риска РАС . Тем не менее, кетамин вмешивается неконкурентным и неспецифическим образом с NMDAr, поэтому будущие исследования оправданы для изучения изменений в экспрессии и распределении конкретных подтипов NMDAr в нашей модели. Обычный NMDAr представляет собой гетеротетрамерный комплекс с двумя субъединицами GluN1, связывающими ко-агонист глицин, и двумя субъединицами GluN2, связывающими глутамат. Интересно, что сообщалось, что понижение регуляции субъединиц GluN1 смогло вызвать социальные нарушения и повторяющееся поведение. В частности, мыши GluN1 Knock-Out показали различное аномальное поведение, напоминающее области негативных симптомов и обычно встречающееся при нескольких нервно-психических заболеваниях и заболеваниях нервного развития. В соответствии с этими исследованиями наши результаты подтверждают гипотезу о том, что раннее нарушение активации NMDAr может привести к развитию поведенческих аномалий, напоминающих различные фенотипические ПРИЗНАКИ, подобные РАС, и к патологическим последствиям, которые могут повлиять на нейровоспалительные процессы. К сожалению, мы не смогли оценить прогностическую валидность в предложенной нами модели на животных, поскольку в настоящее время нет терапевтических вмешательств для одновременного лечения гетерогенных симптомов РАС. Тем не менее, наше исследование может пролить новый свет на новые биологические цели в качестве возможных терапевтических кандидатов, направленных на профилактику и / или лечение основных симптомов РАС. #поток_масс #психофармакология РАС

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Животную модель субанестетического постнатального введения кетамина в качестве подходящего инструмента для изучения типичных дисфункций РАС часть 3 Кроме того, наши результаты показали снижение уровня экспрессии BDNF в гиппокампе, но не в миндалевидном виде у мышей, получавших кетамин. Та же тенденция была также обнаружена в клиническом исследовании, выполняющем периферические измерения, в частности, сообщалось о более низких уровнях BDNF в сыворотке крови у взрослых пациентов с аутизмом по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту . Соответственно, у новорожденных детей, у которых в последнее время развивается РАС, также наблюдалось снижение уровня BDNF в крови. Кроме того, различные доклинические исследования показали, что лечение кетамином было способно изменить уровниэкспрессии нейротрофинав гиппокампе и префронтальной коре И наоборот, в ряде исследований сообщалось об увеличенииэкспрессиигена BDNF и белка в моделях аутизма на животных, в частности при рождении, с последующим снижением в течение ювенильного периода. Хотя необходимы дальнейшие исследования, в частности, связанные с возрастом экспериментальных групп и предполагаемой специфичностью области мозга гиппокампа, BDNF и связанные с ним пути могут быть важным аспектом нераскрытой этиологии РАС. Действительно, возраст тестирования представляет собой ограничение нашего исследования, поскольку было показано, что также дефицит социального взаимодействия может быть более сильным, выявляемым во время ювенильной фазы. Что касается возбуждающе-ингибирующихнейротрансмиттеров, мы обнаружили увеличение содержания глутамата в гиппокампе и миндалине, сопровождающееся снижением уровня ГАМК в обеих областях мозга, в то время как содержание глутамина было снижено в гиппокампе, но не в миндалине. Однако еще не полностью понято, различные клинические исследования сообщали о повышении уровня глутамата у пациентов с РАС (Rojas, 2014). Это может быть связано с активацией нейроглии, в частности с астроцитарным вовлечением. Действительно, в глутамат-глутаминовом цикле астроциты реабсорбируют внеклеточный глутамат и реконвертируют его в глутамин. В связи с этим изменения астроцитарного клиренса глутамата были зарегистрированые при аутизме подтверждают нашу гипотезу о том, что активация астроцитов может способствовать увеличению доступности глутамата, о котором сообщалось в нашей животной модели. Кроме того, ферменты, превращающие глутамат в ГАМК, GAD65 и GAD67, также могут быть критически вовлечены, поскольку об их снижении обычно сообщается в нескольких клинических исследованиях РАС. В частности, снижение GAD67 может объяснить повышение уровня глутамата и снижение уровней ГАМК, о которых обычно сообщается в различных областях мозга пациентов с РАС и на животных моделях. Ранее мы продемонстрировали, что мыши BTBR T + tf / J демонстрировали кортикальное и миндалевидное увеличение глутамата и снижение ГАМК (Bove et al., 2018a), поддерживая центральную роль дисбаланса возбуждения-ингибирования в этиопатогенезе РАС. Интересно, что инбредный штамм BTBR T + tf / J показал, среди прочего,однонуклеотидный полиморфизмгена KMO, кодирующего фермент, участвующий в метаболизмекинуреновой кислоты, известного антагониста глутамата Таким образом, этот полиморфизм может привести к аномальной глутаматергической активности и, следовательно, участвовать в развитии ASD-подобного поведенческого фенотипа. #поток_масс #психофармакология #РАС

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Здесь мы также сообщили о тревожном состоянии у животных, получавших кетамином, о чем свидетельствует снижение количества тыканий в нос в тесте на доске отверстий (HBT)(прим. является экспериментальным методом, используемым в научных исследованиях для измерения тревоги, стресса, неофилиии эмоциональности у животных.) Интересно, что тест HBT также использовался для оценки повторяющегося поведения, выраженного в повторяющемся нахождении в одном и том же отверстии или предпочтение ограниченного числа отверсти. Здесь стереотипное поведение было экстраполировано из теста HBT, путем оценки частоты повторяющихся тычков носом в одно и то же отверстие. Наши результаты показали увеличение повторяющихся отверстий у животных, обработанных кетамином, по сравнению с солевыми. Соответственно, повторные тычки носом в одно отверстие, альтернативно называемые опусканием головы спиной к спине, давно рассматривались как признак стереотипности. Следовательно, постнатальное введение кетамина смогло воспроизвести основные симптомы РАС во взрослом возрасте, такие как стереотипное поведение и социальные дисфункции, обеспечивая важную валидность лица для нашей предлагаемой модели животных. Однако, с трансляционной точки зрения, РАС в основном диагностируется в детстве и подростковом возрасте, поэтому потребуются дальнейшие исследования для изучения эффектов раннего введения кетамина также во время ювенильной фазы. Более того, мы не исследовали другой ключевой симптом РАС, касающийся нарушений коммуникации. Исследование дефицита коммуникации с помощьюультразвуковых вокализаций, запаховой маркировки или социальной передачи пищевых предпочтений, может представлять собой полезный инструмент для того, чтобы сделать модель более надежной и продемонстрировать более сильную валидность лица. В этом исследовании, используя обонятельный тест «Скрытое печенье», мы также не показали никакой разницы в латентности для достижения вкусной пищи между двумя экспериментальными группами, свидетельствуя, что обонятельная способность мышей, получавших кетамин, аналогична контрольной. Поскольку обонятельная система играет решающую роль в социальных взаимодействиях, этот тест обычно используется для исключения обонятельных нарушений при проведении социальных тестов. Действительно, наши результаты, показывающие неповрежденные обонятельные способности у животных, получавших кетаминовую терапию, решительно подтвердили, что эта модель животных способна вызывать изменения в социальном поведении. Чтобы подтвердить поведенческие результаты с помощью нейрохимического и биомолекулярного анализа, мы оценили влияниепостнатальног овведения кетамина на маркеры иммунной активации и на возбуждающе-ингибирующий баланс в гиппокампе и миндалине. Что касается иммунной активации, мы не обнаружили различий в уровнях экспрессии CD11b микроглиального маркера (прим. мембранный белок, гликопротеин из надсемейства интегринов, продукт гена ITGAM, альфа-субъединица интегрина αMβ2 (MAC-1).), как в миндалине, так и в гиппокампе, в то время как наблюдалось увеличение GFAP (прим. глиофибриллярный кислый протеин), специфического маркера для астроцитов, в гиппокампе животных, получавших кетамин, по сравнению с контрольной группой. Это увеличение уровней экспрессии GFAP не было обнаружено в миндалине, что выявило возможные специфические для области изменения, связанные с областью мозга гиппокампа. В связи с этим недавние клинические идоклинические исследованияпоказали, что нейроглиальное патологическое развитие может усугубить или даже вызвать симптомы РАС. Соответственно, нейроглиопатология, отражающаяся повышенными уровнями GFAP, была обнаружена в мозге взрослых аутистов. Кроме того, модели животных с РАС и посмертные мозги сообщали обастроглиозе, микроглиозеинейровоспалении. В соответствии с этой гипотезой мы ранее продемонстрировали корковое увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов у животных, получавших кетамин, что указывает на значительное нейровоспаление в этой модели животных. часть 2 #поток_масс #РАС #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Животную модель субанестетического постнатального введения кетамина в качестве подходящего инструмента для изучения типичных дисфункций РАС как объект исследования: Были проведены 4-дневные поведенческие тесты, сосредоточив внимание на основных симптомах РАС, таких как стереотипное и повторяющееся поведение и социальные нарушения, вместе с тревожным поведением, основной сопутствующей патологией РАС, сопровождаемой молекулярными и нейрохимическими количественными оценками, связанными с дисфункциями РАС, включая выражения BDNF (прим. нейтрофический фактор мозга), CD11b (прим. мембранный белок, гликопротеин из надсемейства интегринов, продукт гена ITGAM, альфа-субъединица интегрина αMβ2 (MAC-1).) и GFAP(прим. глиофибриллярный кислый протеин), а также содержание глутамата, глутамина и ГАМК в гиппокампе и миндалине. Важный вывод исследования связан с увеличением модели захоронения (прим. это животная модель, используемая в научных исследованиях для изображениятревогиилиобсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Он основан на наблюдении, что крысы и мыши будут хоронить либо вредные, либо безвредные предметы в своей подстилке.), наблюдаемым у животных, обработанных кетамином, по сравнению с контрольной группой. Этот поведенческий тест широко используется для оценки повторяющегося и стойкого поведения принервно-психических расстройствах, главным образом из-за его надежности и скоринга. В соответствии с нашими результатами, несколько мышиных моделей РАС сообщили об увеличение модели захоронения, подтверждая ключевой аспект повторяющейся области в фенотипе РАС. Что касается социальной сферы, мы провели тест на социальное взаимодействие, представив на арене не только стимулирующее животное, но и три различных несоциально связанных стимула, оценивая социальные, несоциальные и самоподготовки продолжительности и частоты. Наши результаты не показали различий в частоте и продолжительности несоциальных подходов между двумя экспериментальными группами, в то время как животные, назначаемые кетамином, сообщили о снижении частоты социальных взаимодействий, но не продолжительности. Поскольку социальная абстиненция является одним из ключевых диагностических симптомов, возникающих у пациентов с РАС, социальные дисфункции являются фундаментальным аспектом для обеспечения валидности лица в развивающейся модели фенотипа РАС. Кроме того, постнатальноевведение кетамина увеличивало частоту и продолжительность самоподготовки, поведение, связанное с тревогой и повторяющимися областями. Подтверждая наши результаты, несколько доказательств сообщили, что мыши BTBR T + tf / J, инбредный штамм, наиболее широко используемый для имитации симптомов РАС, показали высокий уровень повторяющегося самоподготовки и низкий уровень социального поведения. часть 1 #поток_масс #РАС #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Аргументы в пользу психоделиков Когда кто-то ест волшебный гриб, активный ингредиент пцилоцин, который получен из псилоцибина, плотно связывается с рецепторами серотонина 5-HT2A на поверхности нейронов. Рецептор активируется в течение длительного времени, запуская каскад химических сигналов внутри клеток. Эти клетки затем общаются с другими клетками по всему мозгу, отправляя человека в долгое, странное галлюциногенное путешествие в течение нескольких часов. Для тех, кто устойчив к лечению, психоделические препараты могут сразу облегчить депрессию, и эффект длится в течение многих месяцев. Кетамин, используемый с медицинской точки зрения в качестве анестетика, также стал средством против тяжелой депрессии. В 2019 году FDA одобрило рецептурную версию кетамина под названием эскетамин (Spravato), вводимую через назальный спрей. Применение этого препарата требует наблюдения медицинского работника и стоит дорого. Аяуаска - пиво, которое включает в себя два психоактивных растения - также показывает антидепрессивные эффекты в неконтролируемых клинических исследованиях. Он является незаконным в Соединенных Штатах, как и один из его активных ингредиентов - N, N-диметилтриптамин, также известный как DMT. Рот сказал, что будет трудно расширить эти препараты, чтобы помочь миллионам нуждающихся людей, поскольку эти и другие препараты могут резко изменить химию мозга, если не сказать больше, и, как и ЛСД, нести риски. Опыт человека может быть мучительным, несмотря на то, что другая сторона чувствует себя «излеченной» от депрессии, сильной тревоги или зависимости. Класс антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), модулируют передачу сигналов серотонина косвенно, а не так же, как психоделические препараты. СИОЗС также повышают уровень серотонина в клетках по всему телу, что, вероятно, является одной из причин, по которой эти препараты могут вызывать широкий спектр неприятных побочных эффектов. Хотя СИОЗС приводят к немедленному увеличению серотонина в мозге, люди, которые принимают эти препараты, обычно не сообщают о чувстве антидепрессанта до нескольких недель спустя. «Таким образом, происходит нечто большее, чем просто повышение уровня серотонина для лечения депрессии», — сказал Рот, который провел два десятилетия, наблюдая психиатрических пациентов. «СИОЗС вызывают изменения в мозге, которые приводят к антидепрессивному действию. Мы не знаем, что именно происходит. Но я знаю многих людей, чья жизнь изменилась с помощью СИОЗС и психотерапии». Идея, таким образом, проста: что, если бы ученые могли создать соединение, которое избирательно поражает рецептор 5-HT2A, но активирует его таким образом, что изменяет химию мозга для лечения депрессии, оставляя триппи-путь в покое, избегая побочных эффектов, связанных с СИОЗС. Полный проект занял семь лет, начиная с того момента, когда лаборатория Рота решила сложную химическую структуру серотониновых рецепторов, в том числе то, как они выглядят, когда психоделическое соединение тесно связано с ними. Это само по себе заняло годы и финансировалось за счет грантов Национальных институтов здравоохранения. В 2020 году Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов (DARPA) в Министерстве обороны профинансировало Рота и его коллег на 26,9 миллиона долларов для создания новых лекарств, которые эффективно и быстро лечат депрессию, беспокойство и злоупотребление психоактивными веществами без серьезных побочных эффектов. Рот обеспечил этот высокорисковый и высокодоходный проект благодаря знаниям, опыту и сотрудничеству своей лаборатории UNC с экспертами в этой области, включая соавторов статьи Nature Брайана Шойчета, доктора философии, в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и других в Duke, Медицинской школе Айкана на горе Синай и Стэнфорде. #поток_масс #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Ученые создают «непсиходделическое» соединение с тем же антидепрессивным эффектом: Исследователи разрабатывают новое соединение, которое поражает ту же мишень клеток мозга, что и психоделические препараты, вызывая длительное антидепрессивное действие без психоделических эффектов у мышей. Опубликованное в Nature исследование на животных моделях показывает, что можно создать соединение, которое поражает ту же точную цель, что и психоделические препараты - рецепторы серотонина 5-HT2A на поверхности конкретных нейронов - но не вызывает тех же психоделических эффектов при введении мышам. Новое соединение вызывает то же антидепрессивное действие, которое исследователи давно наблюдали у мышей, получавших препараты СИОЗС в течение последних двух десятилетий, с двумя различиями: антидепрессивное действие нового соединения было немедленным и длительным после одной дозы. «Мы были очень удивлены, что соединение обладает какой-либо антидепрессивной активностью, подобной кетамину и псилоцибину, которые быстро действуют антидепрессантами, психоделическими препаратами», — сказал соавтор Брайан Л. Рот, доктор медицинских наук, заслуженный профессор фармакологии Майкла Хукера в Медицинской школе UNC и директор Программы скрининга психоактивных веществ NIMH. «Мы в основном проводили химический эксперимент, чтобы увидеть, можем ли мы создать соединение для активации 5-HT2A. Как только мы достигли этого, мы решили провести эксперименты на мышах». Соединение запатентовано Yale, UNC-Chapel Hill и UCSF и лицензировано Onsero, компанией, созданной для тонкой настройки экспериментальных соединений, прежде чем они могут быть дополнительно протестированы в клинических испытаниях. «Мы не знаем, увидим ли мы такие же эффекты у людей», — сказал Рот. «Но мы надеемся это выяснить. Это изменило бы правила игры, чтобы создать одну дозу терапии длительного действия, чтобы помочь людям с резистентной к лечению депрессией и другими состояниями». Продолжение в следующих постах... #поток_масс #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Электросудорожная терапия и функционирование рецептора серотонина 5-HT2AR Влияние электросудорожного шока (ECS) на плотность и функционирование 5-HT2AR важно рассмотреть, особенно учитывая заметную эффективность электросудорожной терапии (ЭСТ) с точки зрения уменьшения депрессивных симптомов в течение определенного периода (UK ECT Review Group, 2003). Интересно, что недавно мы обнаружили, что функциональные изменения мозга через день после псилоцибина для резистентной к лечению депрессии лучше всего сравниваются с изменениями ЭСТ (Carhart-Harris et al., 2017b). Например, как и в случае с ЭСТ, изменения мозга после лечения псилоцибином были обратны тому, что обычно наблюдается во время самого острого псилоцибинового опыта. Более конкретно, в то время как функциональная связность в состоянии покоя в сети режима по умолчанию значительно снижается во время острого психоделического опыта, она увеличивается (или «нормализуется») через день после псилоцибина для резистентной к лечению депрессии - и этот эффект наибольший у респондентов на лечение. Повышенный или «нормализованный» DMN RSFC также наблюдался после успешного лечения ЭСТ. Ранняя работа на крысах показала повышенную функцию 5-HT2AR и кортикальную экспрессию 5-HT2AR после ЭСТ– эффект, который оказался относительно селективным для 5-HT2AR по отношению к другим подтипам серотониновых рецепторов. Тем не менее, противоречивые результаты с тех пор наблюдались у приматов и людей с связыванием 5-HT2AR, показывающим снижение после ЭСТ. Это понижение плотности 5-HT2AR после ЭСТ больше соответствует эффектам обычных антидепрессантов, а также классических психоделиков, а также имеет более логический смысл, учитывая отмеченное высвобождение 5-HT, которое связано с ЭСТ Однако как мы можем объяснить наблюдаемое повышение 5-HT2AR у крыс? Было обнаружено, что стресс увеличивает плотность 5-HT2AR и сродство у крыс. Предполагается, что экстремальное напряжение включает «путь 2» в нашу двустороннюю модель, которая опосредована сигнализацией 5-HT2AR и характеризуется быстрой пластичностью, что способствует значительному изменению условий экстремальных невзгод. Хотя и спекулятивная, одна из интерпретаций повышенного функционирования 5-HT2AR после ЭСТ у крыс заключается в том, что она является следствием экстремального стресса («шока») процедуры у этого вида. Возможно, стоит также отметить, что ЭСТ способствует нейронной пластичности, и поэтому согласуется с путем 2 в этом отношении. #поток_проф #психофармакология #аффективные

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Текущее исследование: Линтунен и его коллеги6 исследовал риск психиатрической госпитализации, связанный с БКК (дигидропиридины, верапамил, дилтиазем) и модуляторами аденозина (аллопуринол, дипиридамол) в общенациональной финской когорте лиц с биполярным расстройством. Они идентифицировали лиц с диагнозом биполярного расстройства в период с 1987 по 2018 год из стационарных, специализированных амбулаторных, больничных и пенсионных регистров по инвалидности. Последующее наблюдение началось 1 января 1996 года или в день постановки диагноза и закончилось смертью, диагнозом шизофрении или 31 декабря 2018 года (в зависимости от того, что произошло раньше). Первичным воздействием было использование БКК и модуляторов аденозина. Тиазидные диуретики использовались в качестве отрицательного контроля. Информация об использовании лекарств была получена из Регистра рецептов и смоделирована с помощью метода PRE2DUP, который предсказывает периоды использования и неиспользования. Основным результатом была госпитализация из-за аффективных симптомов, основанная на регистре выписки из больницы. Вторичными исходами были госпитализация из-за маниакальных или депрессивных симптомов или любая психиатрическая госпитализация. Риск непсихиатрической госпитализации также был проанализирован для рассмотрения потенциальных неблагоприятных соматических эффектов ББК или аденозинмодуляторов. Данные были проанализированы с использованием внутрииндивидуальных моделей, где люди выступают в качестве собственного контроля, основанного на периодах воздействия и неэкспозиции, с использованием стратифицированной регрессии Кокса. Скорректированные коэффициенты риска (aHR) и 95% доверительные интервалы (CI) были рассчитаны для исходов на основе госпитализации, сравнивающих периоды, когда человек использовал и не использовал лекарство. Модели были скорректированы для использования антипсихотиков, стабилизаторов настроения, бензодиазепинов и Z-препаратов, антидепрессантов, временного порядка лечения и времени с момента поступления в когорту. Когорта исследования включала 60 045 человек со средним показателем наблюдения 8,4 года. Приблизительно 9056 человек (15%) использовали первичные дигидропиридины (91%). Наиболее часто используемым дигидропиридином был амлодипин (64%). Приблизительно 2967 человек (5%) использовали аденозинмодуляторы (57% аллопуринола и 43% дипиридамола). Тиазиды использовали 1286 человек (2%). Применение БКК было связано со снижением риска госпитализации из-за аффективных симптомов (aHR=0,83, 95% ДИ 0,78-0,88). Положительный эффект был связан с дилтиаземом и дигидропиридинами, но не верапамилом. Результаты были аналогичными для госпитализации из-за депрессивных симптомов или по любой причине. Однако верапамил и дигидропиридины, но не дилтиазем, были связаны со снижением риска госпитализации из-за мании. Применение аденозинмодуляторов было связано со снижением риска госпитализации из-за аффективных симптомов (aHR=0,87, 95% ДИ 0,79-0,96). Эффекты были сходны как для аллопуринола, так и для дипиридамола. Результаты были одинаковыми для любой психиатрической госпитализации. Аллопуринол, но не дипиридамол, был связан со снижением риска госпитализации из-за депрессивных симптомов. Не было никакой связи между модуляторами аденозина и госпитализацией из-за маниакальных симптомов. Аллопуринол ассоциировался с повышенным риском непсихиатрической госпитализации (aHR=1,10, 95% ДИ 1,03-1,17). Снижение риска госпитализации с этими препаратами было больше у лиц в возрасте до 40 лет. Выводы исследования Авторы обнаружили, что БКК и модуляторы аденозина были связаны со снижением риска госпитализации из-за аффективных симптомов у лиц с биполярным расстройством. #поток_масс #психофармакология #БАР

  • Реклама

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Использование блокатора кальциевых каналов и модулятора аденозина и риск госпитализации при биполярном расстройстве: «Мистер Амир» — 48-летний мужчина с Балкан с 17-летней историей биполярного расстройства I с психотическими особенностями. В последний раз он был госпитализирован из-за аффективных симптомов в возрасте 35 лет. У него хроническая бессонница, низкая энергия, нарушение концентрации внимания и мнительность. У него также есть эпизодическая раздражительность и гнев. Он находился на стабильном психотропном режиме: кветиапин по 100 мг утром и по 400 мг перед сном, а вальпроевой кислоты по 750 мг ежедневно. У г-на Амира была диагностирована коморбидная гипертензия после нескольких повышенных показаний во время его амбулаторных посещений психиатрии. У него нет врача первичной медико-санитарной помощи, поэтому его психиатр начал принимать амлодипин, который был титрован до 10 мг в день. Его контроль артериального давления впоследствии улучшился, без каких-либо изменений в его психиатрических симптомах. Неадекватная реакция и резистентность к лечению остаются проблемами при биполярном расстройстве. Одним из подходов к выявлению новых методов лечения является перепрофилирование лекарств, в результате чего препарат, одобренный для 1 заболевания, исследуется на предмет его потенциала для нового показания. Предыдущие обзоры включают аденозин-модулятор аллопурино и блокаторы кальциевых каналов (БКК) для потенциального перепрофилирования при биполярном расстройстве, хотя доказательства последнего были неубедительными. Аллопуринол и дипиридамол являются модуляторами аденозина, которые могут иметь потенциал в лечении биполярного расстройства и других тяжелых психических заболеваний. Аллопуринол является ингибитором ксантиноксидазы, используемым для лечения подагры и гиперурикемии. Дипиридамол является антитромботическим и сосудорасширяющим средством, которое ингибирует обратный захват аденозина. Часть 1 #поток_масс #психофармакология #БАР

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    Теория связывания рецепторов: В 1926 году концепция связывания лекарств с рецепторами была впервые введена Кларком. Теория занятости Кларка была разработана Ариенсом и Де Гроотом и Стивенсоном и стала основой для области PD. Модели, используемые для описания взаимосвязи PD, основаны на теории связывания рецепторов. Предположение, сделанное в классической теории рецепторов, заключается в том, что препарат обратимо связывается с рецептором, что затем провоцирует ряд биохимических и физиологических изменений для получения наблюдаемого лекарственного эффекта. Максимальный эффект препарата достигается после того, как все рецепторы заняты. Связывание лекарственного средства с рецептором в основном такое же, как лекарственное средство с ферментом, как определено уравнением Михаэлиса-Ментена. Уравнение Михаэлиса-Ментена (приложенный рисунок),где где B.max — максимальная связующая способность, [L] — концентрация лиганда, Kd — константа диссоциации, V0 - начальная скорость реакции, V.max максимальная скорость, [S] - концентрация субстрата и Km — постоянная Михаэлиса-Ментена. Эксперименты по связыванию лигандов – рецепторов обычно анализируются в соответствии с простой моделью закона действия массы. #поток_проф #психофармакология

  • Психиатрия "Кошачий Принц"

    — Рецепторы, связанные с G-белком GPCR, также называемые «7 трансмембранными (7 TM)» рецепторами, являются интегральными мембранными белковыми мономерами. Эти рецепторы составляют большое белковое семейство трансмембранных рецепторов. В основном, три семейства белков, которые облегчают функцию рецепторов: рецепторные киназы, связанные с G-белком (GRKs), гетеротримерные G-белки и β-арестины. Основная функция заключается в преобразовании внеклеточных стимулов во внутриклеточные сигналы. Активация GPCR позволяет взаимодействовать с G-белком, который состоит из α (связывает гуанозинтрифосфат (GTP)), β и γ субъединиц. К ним относятся мускариновые, адренергические и опиоидные рецепторы. Активированные субъединицы Gα затем взаимодействуют с эффекторной молекулой, производя второй мессенджер, который затем вызывает клеточный ответ, а также взаимодействует с ионными каналами для модуляции ионной проводимости. β-арестины являются универсальными переходными белками, которые образуют комплексы с большинством GPCR после связывания агонистов и фосфорилирования рецепторов GRKs. Они играют жизненно важную роль во взаимосвязанных процессах гомологичной десенсибилизации и секвестрации GPCR, которые приводят к прекращению активации G-белка. связывание β-арестина с GPCR отсоединяет рецепторы от гетеротримерных G-белков и нацеливает их на покрытые клатрином ямки для эндоцитоза. Первоначально обнаружены GRK и β-арестины в качестве молекул, десенсибилизирующих сигналы, опосредованные G-белком. Однако предыдущие исследования по формулированию GRK и β-арестинов как просто системы десенсибилизации оказались недостаточными для объяснения многих клеточных явлений. Фактически, β-арестины появились как удивительно универсальные молекулы-адаптеры, которые регулируют эндоцитоз рецепторов, а также служат сигнальными преобразователями сами по себе. — Фермент-связанные рецепторы Эти рецепторы состоят из активности цитозольного фермента как неотъемлемого компонента их структуры или функции. Связывание лиганда с внеклеточным доменом активирует или ингибирует активность этого цитозольного фермента. — Внутриклеточные рецепторы Эти рецепторы являются полностью внутриклеточными и, следовательно, лиганд должен диффундировать в клетку для взаимодействия с рецептором. #поток_проф #психофармакология —- C вопросами и по вопросам разного рода помощи: @neko_prince Карта для донатов 2202200444475840