Сигнальные комплексы кальциевых каналов в синапсе Пресинаптические сигнальные комплексы кальциевых каналов В синапсах ЦНС и периферической нервной системы кальциевые токи P/Q-типа, проводимые каналами CaV2.1, и кальциевые токи N-типа, проводимые каналами CaV2.2, служат основными источниками поступления кальция, которые вызывают быструю нейротрансмиссию. Поступление кальция через них генерирует локальный микродомен высокой концентрации кальция, который имеет молекулярные размеры, порядка 10-кратного диаметра самого кальциевого канала. Пресинаптические белки кальциевых каналов образуют большие сигнальные комплексы в активных зонах, которые служат для доставки многих белков в микродомен с высоким содержанием кальция, окружающий внутриклеточный рот пресинаптических кальциевых каналов. Взаимодействие белков CaV2.1 и CaV2.2 с белками SNARE, которые опосредуют экзоцитоз на сайте синаптического белкового взаимодействия (“synprint”), дало первоначальные доказательства пресинаптических сигнальных комплексов кальциевых каналов. Это белковое взаимодействие повышает эффективность нейротрансмиссии, а также регулирует функцию кальциевых каналов. Пресинаптические кальциевые каналы регулируются субъединицами G-белка βγ, высвобождаемыми при активации связанных с G-белком ауторецепторов для многих различных нейротрансмиттеров, которые обеспечивают обратное ингибирование кальциевых каналов в периоды высокой синаптической активности. Эти каналы также регулируются фосфорилированием белка несколькими протеинкиназами. В двух хорошо изученных примерах было обнаружено, что фосфорилирование белков кальциевых каналов модулирует регуляцию G-белка, обеспечивая перекрестные помехи между этими двумя основными внутриклеточными сигнальными путями. Зависящее от напряжения конформационное изменение, которое активирует пресинаптические кальциевые каналы, может также служить сигналом для высвобождения нейротрансмиттера через белковые взаимодействия с сайтом synprint каналов CaV2.2. Недавние исследования дают сильную поддержку этому механизму зависимого от напряжения, но независимого от кальция экзоцитоза АТФ из нейронов ганглия дорсального корня при низкой частоте стимуляции. Этот нетрадиционный механизм секреции может дополнять более традиционный кальций-зависимый экзоцитоз нейротрансмиттеров, запускаемых при высоких скоростях стимуляции в этих сенсорных нейронах. Белковые взаимодействия также необходимы для регуляции экспрессии кальциевых каналов на клеточной поверхности и их стыковки в активных зонах. RIM и RIM-связывающие белки связываются с C-концевыми участками наканалах CaV2 и опосредуют локализацию и стыковку в активных зонах. Зависимые от активности изменения плотности кальциевых каналов в активных зонах опосредуются взаимодействиями с белками RIM на внутриклеточной стороне, а также взаимодействия α2 δ субъединиц на внеклеточной стороне. В дополнение к этим регуляторным взаимодействиям один на один протеомные исследования выявили до 100 белков, взаимодействующих с каналами CaV2.1 и CaV2.2 в пресинаптических терминалах. Вполне вероятно, что многие из этих белков связываются с кальциевыми каналами косвенно через взаимодействие с белками лесов. Однако все члены этого большого белкового комплекса достаточно близки к пресинаптическим кальциевым каналам, чтобы ощущать и реагировать на изменения концентрации кальция в микродомене кальциевого канала. Очевидно, что для запуска, опосредования и регулирования высвобождения нейротрансмиттеров требуется плотно упакованный ансамбль белков. #психофармакология