«Нейротрофиновая гипотеза депрессии», преобладающая концепция в области депрессии, основана в основном на обратной зависимости между уровнями BDNF в гиппокампе и депрессией. За последние два десятилетия многочисленные доклинические и клинические данные убедительно подтверждают важную роль BDNF в антидепрессивном действии. Однако несколько исследований отклонились от гипотезы о нейротрофинах и показали либо отсутствие изменений в экспрессии BDNF при длительном применении флуоксетина, либо даже противоположные эффекты BDNF. Таким образом, действие СИОЗС неодинаково во всех моделях депрессии. Аналогичным образом, наше наблюдение за тем, что флуоксетин и циталопрам неэффективны в блокировании продепрессивного поведения, вызванного стойкой активацией KOR, привело нас к постулату, что СИОЗС не могут адекватно нормализовать уровни BDNF во всех областях мозга и, следовательно, не могут улучшить весь спектр депрессивных состояний. поведение, которое возникает в результате функциональной интеграции экспрессирующих KOR нейроцепей, охватывающих несколько областей мозга. На самом деле мы обнаружили, что циталопрам значительно снижает BDNF в гиппокампе, но не в лобной коре, в то время как флуоксетин не изменяет BNDF в обеих областях. Таким образом, оказывается, что восстановление уровня BDNF в гиппокампе не было необходимым для антидепрессивного эффекта в этой модели, так как его восстанавливал циталопрам, а не имипрамин. Примечательно, что наши результаты экспериментов с мышами и первичными нейронами однозначно продемонстрировали прямое ингибирующее действие передачи сигналов KOR на экспрессию BDNF, что подтверждает другие исследования для роли KOR в депрессивном поведении. Основываясь на данных, представленных в этом исследовании, мы предполагаем, что постоянная активация KOR вызывает усиление передачи сигналов NMDAR через киназы Src в гиппокампе и, следовательно, устойчивые к лечению симптомы депрессии у мышей. Эти результаты неожиданно обнаруживают существенную взаимосвязь между двумя клинически очень значимыми путями, которые используются для разработки более эффективных методов лечения депрессии. Хотя отсутствие антидепрессивного ответа двух СИОЗС, оцененных в этом исследовании, предполагает активацию KOR при резистентной депрессии, необходимы дальнейшие исследования с селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина и другими серотонинергическими антидепрессантами, чтобы полностью понять основные молекулярные пути. #психофармакология