Активация каппа-опиойдных рецепторов (далее в тексте KOR) как причина резистентной депрессии: Давно известно, что острая активация KOR приводит к психотомиметическим и депрессивным симптомам из-за ингибирования моноаминергической системы в различных областях мозга . Более того, недавние результаты продолжающихся клинических испытаний антагонистов KOR позволяют предположить, что антагонисты KOR проявляют благотворное влияние на пациентов с рефрактерной депрессией. Это означает, что блокада передачи сигналов KOR может перебалансировать один или несколько уникальных путей и систем, которые нарушены у резистентных к лечению пациентов и на которые не могут влиять СИОЗС. В этом исследовании сначала мы смоделировали резистентную к лечению депрессию путем хронической активации KOR у мышей с селективным агонистом и показали, что подобные депрессии симптомы (поведенческое отчаяние, ангедония и дефицит общительности) блокировались norBNI и имипрамином, но не широко назначаемыми СИОЗС флуоксетином. или циталопрам. Примечательно, что поиск молекулярной детерминанты этой рефрактерной депрессии показал, что NR2B-NMDAR в гиппокампе, но не в префронтальной коре, вовлечены в KOR-опосредованную депрессию. Мы впервые сообщаем, что активация KOR вызывает изменения в экспрессии BDNF и Rac1, Учитывая, что СИОЗС были неэффективны в коррекции поведения, связанного с депрессией, в нашей модели, а антагонисты NMDAR эффективны при резистентной к лечению депрессии мы предположили, что аномальная глутаматергическая передача сигналов может играть роль в индуцированной KOR рефрактерной депрессии. Примечательно, что селективный антагонист NR2B Ro значительно реверсировал индуцированное KOR депрессивное поведение, подтверждая наше мнение о перекрестных помехах KOR-NMDA при рефрактерной депрессии. Кроме того, наше наблюдение опосредованного KOR усиленного фосфо-NR2B и NR2B клеточной поверхности в культивируемых нейронах гиппокампа проясняет механизмы перекрестных помех между KOR и NMDAR. Поскольку было обнаружено, что KOR обогащен соматостатином, экспрессирующим интернейроны ГАМК в областях CA1 гиппокампа 45и наше наблюдение опосредованного KOR увеличения передачи сигналов NR2B, вполне вероятно, что постоянная активация KOR в целом подавляет активность пирамидных нейронов в гиппокампе и, следовательно, продепрессивное поведение у мышей. Конец первой части цикла статей #психофармакология