В фокусе карипразин и его метаболиты: В этом исследовании для сравнения фармакологических профилей карипразина и его метаболитов, DCAR и DDCAR, использовались фармакокинетические и поведенческие анализы in vitro, in vivo и in vivo. В целом, эти метаболиты демонстрировали сходное связывание с рецепторами и их заполнение, функциональные эффекты in vitro и in vivo и поведенческие эффекты в качестве исходного соединения. Карипразин и его метаболиты демонстрировали сопоставимые профили связывания с различными рецепторами. Подобно карипразину, DCAR и DDCAR проявляли высокое сродство к D3, D2L и D2S-рецепторам человека и крысы. Карипразин и оба метаболита показали большее сродство к рецепторам D3 человека, чем к любой из изоформ рецептора D2, при этом DCAR и DDCAR обладали значительно более высокой степенью селективности in vitro в отношении рецептора D3 человека по сравнению с рецепторами D2L, D2S, 5-HT 2B и 5-HT 1A чем было замечено для карипразина. Наши результаты с карипразином и DDCAR подтверждают предыдущие результаты, которые показали, что карипразин и DDCAR проявляют субнаномолярное сродство in vitro к человеческим D2 и D3 рецепторам с примерно в 3 и 4 раза более высоким сродством к D3 рецепторам, чем к D2 рецепторам, соответственно. Карипразин, DCAR и DDCAR проявляли умеренное субнаномолярное или низкое наномолярное сродство к человеческим рецепторам 5-HT 2B и 5-HT 1A, соответственно. Оба метаболита имели несколько большее сродство к человеческому 5-НТ2А рецепторы, чем у карипразина, и все три соединения проявляли сродство от умеренного до низкого к человеческим H1, 5-HT 2C и σ-1 рецепторам. Все три соединения обладали субнаномолярным сродством к (рекомбинантным) рецепторам крысы D3 и низким наномолярным сродством к рецепторам 5-HT 1A гиппокампа крысы, причем DCAR обладал примерно половиной сродства карипразина и DDCAR; они также показали низкое наномолярное сродство к крысиному допамину D2, серотонину 5-HT 2A и адренергическому αрецепторы. В соответствии с аффинностью in vitro, как карипразин, так и DDCAR продемонстрировали присутствие in vivo на рецепторах D2 и D3 у крыс, определяемых с помощью D3-предпочитающего радиолиганда [3 H] - (+) PHNO. По сравнению с DDCAR, карипразин продемонстрировал более высокую активность на полосатых D2-рецепторах и аналогичную активность на D3-рецепторах в мозжечке. Рассчитанная концентрация карипразина в свободном мозге в дозах 50 ед. соответствует его значениям Ki in vitro, определяемым по [3 Ч]-(+) связыванию PHNO с использованием мембран стриатума крысы или мозжечка L9,10. Данные о занятии рецепторов in vivo, наблюдаемые у циномолгусных обезьян, подтвердили данные о занятии полосатого тела, наблюдаемые у крыс, указывая на то, что карипразин обладает примерно в 2 раза более высоким сродством к дофаминовым рецепторам, чем DDCAR (ED 50: 4,3 мкг / кг 13 против 7,6 мкг / кг; данные в файле). В мембранах из полосатого тела крысы или из клеток CHO, экспрессирующих рецепторы D2 или D3 человека, используемых для анализа набора G-белка (т.Е. связывания [35 S] GTPyS), ни карипразин, ни DDCAR не проявляли активности агониста в одиночку, но оба действовали как полные антагонисты рецепторов D2 и D3 в присутствие дофамина. С другой стороны, частичный агонизм D2 / D3 рецепторов всех трех соединений был продемонстрирован в анализах, в которых карипразин, DCAR и DDCAR ингибировали FSK-индуцированную продукцию цАМФ в меньшей степени по сравнению с полным агонистом, допамином. Запись на консультацию и по вопросам поиска информации: @neko_prince