А теперь вишенка на торту, претендующая на главенствующую роль в списке теорий. Депрессия как следствие нарушения регуляции глутамата Глутамат регулирует синаптическую передачу и пластичность путем активации ионотропных глутаматных рецепторов (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA)) и метаботропных глутаматных рецепторов (от mGluR1 до mGluR8). Количество и стабильность этих рецепторов на синаптической мембране является важным фактором в определении возбуждающей синаптической эффективности. Глутамат выводится из внеклеточного пространства высокоаффинными транспортерами возбуждающих аминокислот (EAAT), которые расположены на соседних глиальных клетках (EAAT1 и EAAT2) и, в некоторой степени, на нейронах (EAAT3 и EAAT4). В глиальных клетках глутамат превращается в глутамин с помощью глутаминсинтетазы. Затем глютамин транспортируется обратно в глутаматергический нейрон, где он гидролизуется в глутамат глутаминазой. Из-за отсутствия деградирующих ферментов в синапсе поглощение EAATs является основным механизмом, посредством которого прекращается действие внеклеточного глутамата. Исследования показали, что препараты, повышающие клиренс глутамата, могут предотвращать или устранять последствия хронического стресса и хронического воздействия глюкокортикоидов и оказывать антидепрессивное действие на животных моделях депрессии. Однократная субанестетическая доза (0,5 мг / кг) антагониста N-метил-D-аспартатного рецептора кетамина вызывает быстрый антидепрессивный эффект в течение нескольких часов у резистентных к лечению пациентов с серьезным депрессивным расстройством. Быстрый ответ на антидепрессанты после введения кетамина у пациентов с депрессией, устойчивых к лечению, предполагает возможный новый подход к лечению расстройств настроения по сравнению с неделями или месяцами, необходимыми для стандартных лекарств. Поскольку кетамин быстро активирует путь рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR), который также задействован в моделях депрессии на животных, эта вездесущая протеинкиназа, участвующая в синтезе белка и синаптической пластичности, может быть вовлечена в быстрые антидепрессивные эффекты кетамина. Однако в собственном исследовании мы наблюдали изменения настроения у пациентов, применявших ингибитор mTOR эверолимус. Антагонист NMDA-рецепторов декстрометорфан также обсуждался как потенциальный быстродействующий антидепрессант. Затем ингибирование синтеза вещества P с помощью FosB в вентролатеральной периакведуктальной серой области приводит к снижению ингибирования поведения побега, опосредованного γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) в прилежащем ядре. Несколько линий доказательств указывают на антидепрессантную активность в отношении 3- [(метил-1,3-тиазол-4-ил) этинил]-пиридина, высокоселективного неконкурентного антагониста метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5. Недавно сообщалось, что антимускариновый агент, скополамин, оказывает быстрый и сильный антидепрессивный эффект у находящихся в настоящее время в депрессии пациентов мужского и женского пола с серьезным депрессивным расстройством или биполярным расстройством. Было показано, что антидепрессанты повышают уровень магния в мозге. Цинк и магний являются мощными ингибиторами комплекса рецепторов (NMDA). Последние данные демонстрируют, что и цинк, и магний, как и другие антагонисты NMDA-рецепторов, проявляют антидепрессантную активность в скрининговых тестах на грызунах и моделях депрессии. В рандомизированном контролируемом исследовании у пожилых пациентов с сахарным диабетом II типа магний приводил к антидепрессантным эффектам, которые были сопоставимы с эффектами сильных антидепрессантов (например, имипрамина 50 мг / сут) В двойном слепом рандомизированном и плацебо-контролируемом исследовании было показано, что добавки цинка улучшают состояние настроения, снижают уровень гнева-враждебности и уровень депрессии-уныния. #поток_масс