Доклиническая характеристика зуранолона (SAGE-217), селективного нейроактивного стероида, положительного аллостерического модулятора ГАМК-рецепторов ч.3 финал Как сообщалось ранее, Зуранолон был проверен на нескольких панелях на фармакологию рецепторов, отличных от ГАМК-А. При 10 мкм это приводило к> 50% ингибированию связывания радиолиганда на двух из 73 рецепторов (87% на sigma, 57% на глицине) и антагонистической активности (96%) на рецепторе 1-го члена подсемейства V катионных каналов с переходным потенциалом рецептора. Он не оказывал существенного влияния на 22 рецептора ядерных гормонов или 8 сердечных ионных каналов.В естественных условиях зуранолон проявлял 30-60% пероральной биодоступности у грызунов и демонстрировал четкие фармакодинамические эффекты, согласующиеся с активностью рецептора ГАМК А, после перорального введения как в модели PTZ-припадка, так и в исследовании ЭЭГ на крысах. Вместе эти данные подтверждают пригодность зуранолона в качестве перорально биодоступного нейроактивный стероид как аллостерический позитивный модулятор ГАМК-А потенциальной терапевтической полезностью для различных групп пациентов. Множество доклинических данных in vivo указывают на потенциальную клиническую эффективность нейростероидов как аллостерический позитивных модуляторов ГАМК А, такого как зуранолон. Недавние исследования с использованием SGE-516 показали активность на различных животных моделях неврологических и психиатрических заболеваний, включая модели приступов и расстройств настроения. Интересно, что в модели синдрома Драве и модели послеродовой депрессии, SGE-516 продемонстрировал дифференцированную эффективность по сравнению с бензодиазепиновым клобазамом, предполагая, что отчетливый профиль стероидов in vitro может привести к дифференцированной активности in vivo. Кроме того, сигналы ЭЭГ, зарегистрированные после перорального введения зуранолона крысе, продемонстрировали четкий двухфазный эффект зависимости концентрации от мощности β ЭЭГ; широкий фармакодинамический диапазон зуранолона отличается от диапазона бензодиазепинов, которые, как правило, имеют монофазный профиль концентрации-эффекта . Взятый вместе, этот профиль ЭЭГ, противосудорожная активность зуранолона в анализе PTZ мыши и активность зуранолона in vitro определяют соединение как мощный аллостерический модулятор ГАМК А, который проявляет надежную фармакологическую активность, совместимую с другими нейростероидами и отличающуюся от других аллостерических модуляторов ГАМК-рецепторов, таких как бензодиазепины. В то время как потенциальная терапевтическая полезность нейростероидов была признана в течение некоторого времени, физико-химические и фармакокинетические свойства до недавнего времени были ограничены в популяциях пациентов . Зуранолон был разработан для поддержания желаемой фармакологии нейроактивных стероидов, но с фармакокинетическим профилем, соответствующим пероральному, ежедневному дозированию и воздействию на ЦНС Исследования фазы 1 на здоровых добровольцах продемонстрировали, что зуранолон, как правило, хорошо переносился и демонстрировал предсказуемую фармакокинетику после перорального приема. В настоящее время Зуранолон находится в стадии клинических исследований для лечения основных депрессивных эпизодов при большом депрессивном расстройстве, послеродовой депрессии и биполярной депрессии. #поток_проф #психофармакология