Если мое внезапное оклемание от депры до завтра не испарится, дам пищу и той аудитории кто по-доступнее хочет. Вообще, как я уже неоднократно писал. Пишу и публикую как сердце прикажет. Доклиническая характеристика зуранолона (SAGE-217), селективного нейроактивного стероида, положительного аллостерического модулятора ГАМК-рецепторов ч.2 Усилия по характеристике эффектов нейростероидов над эффектами на людьми сосредоточены на β 3-содержащих, предполагаемых экстрасинаптических рецепторах, но экспрессия поверхности синаптических рецепторов также динамически регулируется зависимым от фосфорилирования образом с участием β-субъединицы. Мы не можем исключить остаточный аллостерический эффект, который может возникнуть, если препарат медленно вымывается. Однако наблюдение, что 1 мкм зуранолона вызывал устойчивое увеличение тонических и фазических токов ГАМК после периода вымывания ≥30 мин, согласуется с увеличением трафика экстрасинаптических и синаптических рецепторов ГАМК А. Тонические токи могут оказывать больший суммарный ингибирующий эффект по сравнению с фазными токами в нейронах как с тонической (экстрасинаптической), так и с фазной (синаптической) ГАМК-проводимостью. В результате способность зуранолона усиливать тонизирующее ингибирование рецепторов предоставляет дополнительные возможности для зуранолона усиливать ГАМКергический ток по сравнению с соединениями, которые действуют только на синаптические рецепторы. На сегодняшний день не было показано, что бензодиазепины усиливают транспорт рецепторов; скорее, лечение бензодиазепинами было связано со снижением ГАМК А поверхностная экспрессия рецептора. Как NASs связываются с рецептором GABA A, является областью активного исследования. Элегантная работа с использованием моделирования гомологии, сайт-направленного мутагенеза и кристаллической структуры химерного ГАМК-рецептора A выявила сайты связывания нейростероидов в трансмембранных доменах α и β-субъединиц. Хотя точное местоположение связывания может быть неодинаковым для всех соединений или при любых условиях, высококонсервативный сайт с участием трансмембранного домена α-субъединицы указывает на важность этой субъединицы для связывания нейростероидов . Сайт связывания зуранолона неизвестен, но продемонстрированная способность соединения усиливать множественные комбинации рецепторов в 6 α-изоформ предполагает, что он может включать α-трансмембранный домен. Бензодиазепины, которые связываются с отдельным сайтом на γ-субъединице, проявляют отличающиеся фармакологические свойства от нейростероидов. Таким образом, разумно предположить, что совместное введение зуранолона и бензодиазепина к рецепторам, содержащим как α, так и γ-субъединицы, приведет к физиологическим взаимодействиям. Действительно, существуетin vitro доказано, что нейростероиды могут влиять на связывание бензодиазепинов [3 H] флунитразепама и [35 S] TBPS. Кроме того, положительные взаимодействия между бензодиазепинами в низких дозах и стероидов были выявлены in vivo в исследованиях, проведенных как с макаками-резусами , так и с крысами. Тем не менее, из этих исследований остается неясным, являются ли эти взаимодействия аддитивными или синергетическими. Выполненный здесь формальный изоболографический анализ показывает, что при синаптическом ГАМКА рецепторы, зуранолон синергизируется с бензодиазепиновым диазепамом, а не производит добавочный эффект. #поток_проф #психофармакология