Доклиническая характеристика зуранолона (SAGE-217), селективного нейроактивного стероида, положительного аллостерического модулятора ГАМК-рецепторов ч.1 Давно предполагалось, что нейростероиды предлагают клинические преимущества, отличные от других препаратов, усиливающих рецептор ГАМК А, возможно, благодаря их способности модулировать как синаптические, так и экстрасинаптические (находящиеся за пределами синаптических щелей) ГАМК-рецепторы, а также усиливать тонизирующее ингибирование. Эта терапевтическая гипотеза была недавно подтверждена в регистрационных клинических испытаниях с внутривенным введением нейростероид brexanolone для лечения послеродовой депрессии. Однако способность сочетать мощную активность как на синаптических, так и на экстрасинаптических ГАМК-рецепторах с легко доступным для приема внутрь и умеренно метаболизируемым профилем до недавнего времени значительно ограничивала возможность предоставления фармакологического профиля нейростероидов широким группам пациентов. В частности, ограниченная абсорбция после приема внутрь в сочетании с быстрой биотрансформацией и выведением значительно ограничили разработку этого потенциально важного класса лекарств. Зуранолон был разработан с помощью комплексной программы взаимосвязи структуры и активности для оптимизации фармакологических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств этого класса стероидных-ГАМК-модуляторов. Здесь мы сообщаем о фармакологическом профиле зуранолона как мощного, эффективного и перорально биодоступного ГАМК-рецептора положительного аллостерического модулятора. Зуранолон действовал как мощный аллостерический модулятор на всех рекомбинантных изоформ рецептора ГАМК человека, протестированных (9/9), включая те, которые, как считается, обычно экспрессируются на синаптических и экстрасинаптических участках нейронов (α 1 β 2 γ 2 и α 4 β 3 δ изоформы рецептора соответственно). В этих экспериментах, которые проводились с использованием различных систем экспрессии рецепторов, диапазон значений эффективности для зуранолона во всех тестируемых субъединицах (включая те конфигурации, о которых сообщалось, как правило, отличался друг от друга в 3-10 раз. Наблюдаемые различия в активности зуранолона как внутри, так и между различными системами экспрессии рецепторов согласуются с вариабельностью анализа. Эти данные свидетельствуют об активности в многочисленных конфигурациях субъединицы рецептора ГАМК А, без каких-либо доказательств селективности для или против определенной конфигурации. В дополнение к аллостерическому усилению функции рецептора ГАМК А, зуранолон также увеличивал тонические и фазические токи ГАМК, что согласуется с увеличением трафика экстрасинаптических рецепторов ГАМК А, о которых ранее сообщалось для эндогенных и синтетических нейроактивных стероидов. Ранее этот эффект торговли блокировался при совместном введении ингибитора протеинкиназы С, GF109203X (GFX) и был связан с повышенным фосфорилированием β3-субъединицы и повышенной поверхностной экспрессией β3, что позволяет предположить, что это происходит по метаботропному механизму. В последующем исследовании мембранный рецептор прогестерона был идентифицирован как потенциальный медиатор эффектов торговли людьми. Требуется дополнительная работа для уточнения роли мембранного рецептора прогестерона в этом процессе. #поток_проф #психофармакология