Повышенная NMDAR-опосредованная ГАМКергическая передача лежит в основе аутистического дефицита у мышей с нокаутом гена Htr3a (это ген рецептора 5ht3, а вернее его субъединицы А) ч 1 Мыши с ноукатом Htr3a- /- демонстрировали поведение, подобное аутизму, включая менее активные социальные взаимодействия, нарушение социальной новизны, снижение интереса к социальному запаху и увеличение повторяющегося ухода за собой. В предыдущем исследовании у мышей с нокаутом Htr3a наблюдалась нарушенная общительность, но с нормальными социальными взаимодействиями, в то время как мыши Htr3a- /- демонстрировали нормальную общительность, но менее активные взаимодействия в тесте социального взаимодействия в своей домашней клетки. Такое несоответствие может быть связано с условиями эксперимента: в предыдущем исследовании в тестах социального взаимодействия использовались новые клетки, в то время как мы использовали домашние клетки для минимизации стресса окружающей среды. Тест на социальное взаимодействие, который позволяет напрямую контактировать с незнакомыми животными в домашних клетках, может быть более чувствительным к выявлению социального дефицита у грызунов. Тест на привыкание / расстройство обоняния показал, что у мышей Htr3a- / - обоняние сохранено, но снижен интерес к запахам, стимулирующим социальные стимулы, что может быть интерпретировано как снижение интереса к социальным взаимодействиям. Помимо основного аутичного поведения, у мышей Htr3a- / - наблюдалось нарушение памяти, что согласуется со сниженным IQ у большинства детей с аутизмом. Мыши Htr3a-/- также демонстрировали пониженную восприимчивость к судорогам, что является противоположностью сопутствующей патологии между РАС и эпилепсии у людей. Потенциальный механизм ослабленной восприимчивости к судорогам у мышей Htr3a KO может быть обусловлен снижением отношения E / I за счет усиления регуляции NMDAR в PV + интернейронах. Предыдущие исследования, проведенные на пациентах с РАС и мышиных моделях, показали, что дисбаланс E / I в сторону повышенной возбудимости может способствовать развитию сопутствующей патологии РАС эпилептической активности. DEG (Дифференциально экспрессируемые гены) гиппокампа обогащены генами-кандидатами РАС, генами, связанными с процессом обучения, и генами-кандидатами из эпилептической сети. Следует отметить, что сеть DEG продемонстрировала дальнейшее обогащение этими группами генов, предполагая, что DEG вовлечены в основные пути, лежащие в основе трех фенотипов. Основные компоненты сети DEG включали подсети, обогащенные для таких функций, как регуляция ионных каналов, регуляция транскрипции, синаптическая передача и регуляция циркадного ритма (короче, полной регуляцией работы мозга) . Мы провели поиск в литературе для каждого узла в модуле синаптической передачи и обнаружили, что 50% (14/28) генов были вовлечены в РАС, 28,5% (8/28) генов вовлечены в ЭПИ и 21,4% (6/28) геноввовлечены как в РАС, так и в ЭПИ. В этом сетевом модуле Grin1, Grin2a и Grin2b, кодирующие субъединицы NMDAR глутаматных рецепторов, были как концентраторными, так и регулируемыми генами. Известно, что NMDAR являются ключевыми регуляторами молекулярных путей обучения и памяти. Предыдущие исследования показали, что GRIN1, GRIN2A и GRIN2B были связаны с аутизмом и эпилептических расстройствах. Эти результаты привели нас к дальнейшему поиску конвергентных путей, участвующих в трех фенотипических доменах. #поток_проф #психофармакология #РАС