В наших внеклеточных записях запуску серотонинергических нейронов способствовала стимуляция α1-адренорецепторов с помощью PE для воспроизведения активации серотонинергических нейронов норадренергическим приводом in vivo. Следовательно, хотя в наших условиях in vitro нарушение возбуждения из-за антагонизма α1-адренорецепторов тразодоном приводило к дополнительному ингибирующему эффекту, опосредованному рецептором 5-HT 1A, эти два компонента действия тразодона могут быть фармакологически лучше различимы, чем модели in vivo. Таким образом, в присутствии селективного 5-HT. Путь антагониста рецептора 1A-100635 эффект тразодона зависел от концентрации, преодолеваемый увеличением PE, что указывает на то, что тразодон является конкурентным антагонистом α1-адренорецепторов. Последовательно, когда запуск серотонинергических нейронов облегчался за счет снижения содержания Ca 2 + в ACSF в отсутствие PE, тразодон подавлял запуск серотонинергических нейронов, и эффект был полностью нейтрализован Way-100635. Кроме того, когда эффект антагонизма α1-адренорецепторов тразодоном был сведен к минимуму присутствием высокого PE, 5-HTИнгибирование, опосредованное рецептором 1A, сохранялось, хотя эффективность была намного слабее, что позволяет предположить, что тразодон является частичным агонистом ARS 5-HT1A. Частичный агонизм тразодона при ARs 5-HT1A был подтвержден с помощью цельноклеточной регистрации, в которой мы количественно оценили чистое увеличение проводимости мембраны серотонинергических нейронов, вызванное открытием каналов GIRK в ответ на препарат в отсутствие PE. Количество активированных каналов GIRK пропорционально количеству стимулируемых рецепторов, таким образом, проводимость GIRK достоверно сообщает о зависимом от концентрации эффекте агонистов, что позволяет количественно оценить эффективность и внутреннюю эффективность тразодона при АР 5-HT1A. Эффективность тразодона в активации ARs 5-HT1A составляла примерно одну треть от эффективности полного агониста 5-CT с активностью в низком микромолярном диапазоне, следовательно, это действие будет происходить при терапевтических концентрациях препарата (все современные парциональные-агонеисты редко преодолевают процент оккупации в 15%). Слабая эффективность тразодона в активации ARs 5-HT1A согласуется с данными, полученными с использованием стимулированного рецептором 5-HT 1A [35 S] -GTPyS связывания в препаратах гиппокампа и кортикальной мембраны крыс (≤ 20% при 30 мкм). Мы также показываем, что слабая внутренняя активность тразодона вызывает частичный антагонизм действия полного агониста 5-CT. Таким образом, при терапевтических концентрациях слабый частичный агонизм тразодона может противодействовать полной активации 5-HT1A ARS эндогенного 5-HT, внеклеточная концентрация которого повышается за счет сопутствующего блока SERT, продуцируемого тразодоном. Примечательно, что частичный антагонизм, оказываемый тразодоном, не предотвращает десенсибилизацию 5-HT1A ar во время лечения in vivo. Это согласуется с эффектом других частичных агонистов, тогда как было показано, что полные антагонисты предотвращают функциональную десенсибилизацию ARS 5-HT1A (например, Way-100635) #поток_проф #психофармакология #антидепрессанты