Двойное ингибирующее действие тразодона на серотонинергические нейроны дорсального шва через частичный агонизм рецептора 5-HT 1A и антагонизм α1-адренорецепторов Тразодон проявляет относительно высокое сродство к нескольким белкам, участвующим в прямой или косвенной регуляции активности серотонинергических нейронов, включая рецепторы 5-HT 1A, α1-адренорецепторы и белок обратного захвата серотонина. В результатах которые будут опубликованы ниже выясняется, как связывание тразодона в этих участках приводит к прямым изменениям активности серотонинергических нейронов. В частности, мы охарактеризовали свойства активации 5-HT1A ar тразодоном и значимость антагонизма α1-адренорецепторов в общем влиянии препарата на активность серотонинергических нейронов. Данные, представленные здесь, демонстрируют, что тразодон является антагонистом α1-адренорецепторов и слабым частичным агонистом 5-HT1A ARs (подтип рецептора) серотонинергических нейронов дорсального ядра шва. Функционально эти два независимых действия сходятся в ингибировании активности серотонинергических нейронов с переменным вкладом в соответствии с норадренергическим влечением, вызываемым ПЭ in vitro, и, предположительно, в состоянии возбуждения in vivo. Активности серотонинергических нейронов физиологически способствует норадренергический тонус, который изменяется во время цикла сон-бодрствование, будучи максимальным во время бодрствования. В то же время внеклеточный 5-HT, присутствующий в дорсальном ядре тонически стимулирует ARS 5-HT1A, тем самым ограничивая возбуждение нейронов. Последнее действие значительно усиливается, когда обратный захват 5-HT ингибируется антидепрессантами. Считается, что этот эффект приводит к терапевтически неприемлемому ограничению активности серотонинергических нейронов в течение нескольких недель, пока не произойдет десенсибилизация 5-HT1A ar (та самая задержка эффекта СИОЗС) или другие компенсаторные механизмы восстанавливают возбуждение серотонинергических нейронов до нормальной скорости, несмотря на активное аутоингибирование. Тразодон ингибирует активацию серотонинергических нейронов, зарегистрированных из дорсального ядра у крыс под наркозом посредством действия, включающего активацию рецептора 5-HT1A . Однако исследования in vivo не полностью выяснили, было ли подавление возбуждения вызвано прямой активацией ARs 5-HT 1A, увеличением внеклеточного 5-HT из-за ингибирования SERT, антагонизмом α1-адренорецепторов или комбинацией этих эффектов. Эксперименты показывают, что тразодон непосредственно активирует 5-HT1A ARs, поскольку эффект препарата не был изменен, когда местное действие основных нейротрансмиттеров предотвращалось селективными антагонистами. Кроме того, опосредованное рецептором 5-HT1A ингибирование возбуждения присутствовало у мышей Tph2- / -, у которых отсутствует 5-HT в мозге, что указывает на то, что этот эффект тразодона не был опосредован эндогенным 5-HT, действующим на серотонинергические или соседние нейроны. #психопатология #антидепрессанты