Следующим шагом было изучение основных нейрохимических субстратов, в ранних исследованиях изучалось, как KOR может регулировать мезолимбический путь. Этот путь состоит из дофаминергических (DA) нейронов, которые расположены в вентральной тегментальной области среднего мозга (VTA) и проецируются на лимбические структуры переднего мозга, включая вентральное полосатое тело [или прилежащее ядро (NAc) и префронтальную кору (PFC). Данные на животных и людях ясно продемонстрировали, что наркомания и расстройства настроения связаны с серьезными нарушениями схемы вознаграждения DA в мозге, который обычно действует для прогнозирования и кодирования значимости стимулов окружающей среды и естественных вознаграждений. Теперь классическая “унитарная” теория зависимости постулирует, что по существу все наркотики, которыми злоупотребляют, усиливают передачу DA в NAc, эффект, который является центральным для их полезных свойств. В рамках этой линии многие исследования последовательно показывали, что острые усиливающие эффекты морфина зависят от растормаживания, то есть активации нейронов DA. Это растормаживание происходит за счет активации MOR, экспрессируемой ГАМКергическими интернейронами, расположенными в основном в хвосте VTA, а также в VTA и NAc. Напротив, предполагалось, что снижение передачи сигналов DA отвечает за кодирование KOR-опосредованного отвращения. Используя микродиализ, Спанагель и коллеги показали, что высвобождение DA в NAc было уменьшено путем введения агониста KOR в NAc, но не в VTA. Кроме того, введение антагониста KOR (nor-BNI) в NAc увеличивало высвобождение DA, предполагая, что динорфины тонически снижают нейротрансмиссию DA в этом регионе. Наиболее убедительные доказательства причастности DA-нейронов к вызванному КОРОМ отвращению недавно были получены при использовании генетически модифицированных мышей с использованием системы рекомбинации Cre-lox. Балс-Кубик и др. воспользовался нокаутированной мышью, экспрессирующей Cre-рекомбиназу под контролем транскрипции эндогенного промотора DA-транспортера. Этих мышей скрещивали с другой нокаутированной мышью, носящей условный “флокированный” аллель KOR, тем самым достигая специфической делеции KOR в нейронах DA (DAT KOR-cKO). На поведенческом уровне индуцированный KOR CPA был отменен у мышей DAT KOR-cKO и восстановлен при вирусно-опосредованной повторной экспрессии KOR в VTA .