Ламотриджин является единственным другим противоэпилептическим средством с явной пользой для лечения биполярного расстройства и одобрен FDA для поддерживающей терапии. Ламотриджин не является эффективным противоманиакальным средством, но отсутствие острого эффекта при мании может быть связано с медленным титрованием дозы, которое требуется для предотвращения его серьезных побочных эффектов, включая синдром Стивенса–Джонсона. Ламотриджин продемонстрировал эффективность для поддержания стабилизации настроения, особенно для предотвращения рецидива депрессии. Хотя только одобрен FDA для поддерживающей фазы биполярного расстройства I типа, дополнительных исследований и недавнего мета-анализа клинических испытаний предположили специфический эффект ламотриджина при биполярной депрессии. Помимо блокирования натриевых каналов, ламотриджин эффективно ингибирует пресинаптическую нейротрансмиссию глутамата путем прямого ингибирования высвобождения глутамата. Кроме того, ламотриджин может также модулировать нейротрансмиссию глутамата путем увеличения экспрессии субъединиц AMPA-рецепторов на поверхности мембраны и ингибирования постсинаптических токов, индуцируемых AMPA-рецепторами. Совсем недавно было обнаружено, что ламотриджин избирательно подавляет токи, опосредованные α4 β2 никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, в недавно диссоциированных вентральных тегментальных дофаминовых нейронах, что позволяет предположить, что ламотриджин может ингибировать функцию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в этой области мозга. Лиганды глутаматных и ацетилхолиновых рецепторов представляют собой новые мишени для разработки антидепрессантов.