Введение противоэпилептических средств в качестве варианта лечения биполярного расстройства частично было результатом доклинических моделей лимбического разжигания, а поведенческая сенсибилизация напоминала продольный ход прогрессирования болезни при биполярном расстройстве. Ранние исследования, подтверждающие концепцию, и последующие клинические испытания привели к созданию двух одобренных FDA противоэпилептических средств для лечения острой мании, дивалпроэкса натрия и карбамазепин с пролонгированным высвобождением. Оба эффективны при эйфорической мании, как литий, но также и при смешанной мании, где литий, по-видимому, несколько менее эффективен. Несмотря на другой класс лекарств, вальпроевая кислота и карбамазепин могут прямо или косвенно влиять на аналогичные сигнальные механизмы, на которые нацелен литий. Литий, вальпроевая кислота и карбамазепин оказывают общее воздействие на истощение фосфоинозитидного предшественника инозитола. Все три препарата также снижают уровень арахидоновой кислоты в мозге, хотя и нацелены на различные процессы липидного обмена. Однако значение этих общих клеточных эффектов в их противоманиакальном действии остается неизвестным. Помимо их общего внутриклеточного действия, вальпроевая кислота и карбамазепин блокируют натриевые каналы для снижения возбудимости нейронов (рисунок который будет ниже), что является предполагаемым механизмом их противоэпилептического действия. Хотя он не получил одобрения регулирующих органов, два плацебо-контролируемых клинических испытания показали, что фенитоин, другой блокатор натриевых каналов, также оказывает антиманиакальный и биполярный профилактический эффект в качестве дополнительного лечения. Однако не все противоэпилептические препараты обладают заметными противоманиакальными эффектами, что делает прямую связь их противоэпилептических эффектов с биполярным расстройством неубедительной. Сообщалось, что вальпроевая кислота также ингибирует ГАМК-трансаминазу, уменьшает субъединицы рецепторов GluR1 и GluR2 синаптосомной α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и трафик рецепторов AMPA и увеличиваетоборот везикулярного транспортера глутамата эти результаты свидетельствуют о роли вальпроевой кислоты в модуляции нейротрансмиссии глутамата и синаптической пластичности (рисунок ниже). Вальпроевая кислота также является слабым ингибитором гистондеацетилазы (HDAC), который облегчает ацетилирование гистонов и усиливает экспрессию многих генов. Карбамазепин, по-видимому, обладает определенными механизмами действия, отличными от вальпроевой кислоты, которые еще предстоит полностью изучить.