Полиморфизм 5-HT 1A Теории депрессии при стрессовом диатезе предсказывают, что чувствительность человека к стрессовым событиям зависит от его генетического состава, и такие прогнозы в настоящее время все чаще подтверждаются экспериментальными данными. Действительно, в случае рецепторов 5-HT 1A функциональный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) C (-1019) G в области контроля транскрипции гена HTR1A (HTR1A-1019) был связан с рядом переменных, связанных с настроением, включая депрессию, риск самоубийства, реакцию налечение антидепрессантами и реактивность миндалины. Lemonde и коллеги (2003) были первыми, кто сообщил, что генотип G / G связан с глубокой депрессией и самоубийством в двух разных когортах. Эта ассоциация была воспроизведена и расширена в большинстве последующих исследований. Аллель 5-HT 1A G (-1019) также был связан с тревогой. Совсем недавно было высказано предположение, что аллель HTR1A G полиморфизма связан с частым клиническим проявлением коморбидной большой депрессии и тревоги, что указывает на общий генетический фон для смешанного состояния депрессии и тревоги. Кроме того, аллель G полиморфизма также был связан с несколькими расстройствами настроения, такими как паническое расстройство и паническая атака. Возможно, неудивительно, что для сложного психического расстройства не во всех исследованиях была обнаружена четкая связь аллеля G полиморфизма с депрессией. Эти расхождения могут быть связаны с различными переменными, такими как частота аллеля риска, этническая принадлежность или заболевание в изучаемой популяции. Тем не менее, общее сообщение, полученное из литературы, предполагает, что аллель G (-1019) рецептора 5-HT1A является аллелем риска депрессии и связанных с ней расстройств настроения. Имеются не только доказательства повышенного риска расстройств настроения, но и пациенты, гомозиготные по аллелю G, неизменно имеют сниженный ответ на лечение СИОЗС по сравнению с пациентами с генотипом C / C, но см. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что генетические вариации в гене HTR1A могут способствовать не только предрасположенности к депрессии, но и индивидуальным различиям в реакции на лечение антидепрессантами. На молекулярном уровне полиморфизм C (-1019) G расположен в области палиндрома длиной 26 п.н. в области репрессора / усилителя промотора HTR1A . Эта область распознается рядом факторов транскрипции, включая Deaf-1 и Hes5, которые действуют как репрессоры аллеля C, но не аллеля G полиморфизма 5-HT 1A в raphe. Хотя Hes5, по-видимому, также функционирует как репрессор популяций гетерорецепторов, Deaf-1 может усиливать экспрессию гетерорецепторов (прим. вид пресенаптических рецепторов активация которых вызывает высвобождение других нейромедиаторов, именно с 5ht1a самый очевидный дофамин) 5-HT 1A у носителей аллеля C. В дополнение к эффектам Deaf-1 и Hes-5, Hes1 также является репрессором ауторецепторов 5-HT 1A, как in vitro, так и in vivo. Таким образом, хотя первоначальные отчеты in vitro предполагали, что этот полиморфизм может влиять на уровни ауторецепторов, последующее исследование in vivo показало, что аллель G приводил к увеличению экспрессии 5-HT1A как в рафе, так и в других областях мозга у пациентов с депрессией, не получавших антидепрессантов. Кроме того, последующее исследование показало противоположную регуляцию гетерорецепторов по сравнению с ауторецепторами (вид пресенаптических рецепторов) с помощью G-аллеля, и это было дополнительно подтверждено in vivo с использованием мышиной модели с нулевым значением Deaf1, в которой отсутствует ключевой фактор транскрипции, который, как считается, действует на этот полиморфизм у взрослых. В этой модели РНК и белок рецептора raphe 5-HT 1A были увеличены на 50%, в то время как в префронтальной коре, но не в гиппокампе, наблюдалось меньшее снижение РНК на 30%. Однако, являются ли эффекты на уровни переднего мозга, наблюдаемые in vivo, первичными или вторичными по отношению к изменениям уровней ауторецепторов, еще предстоит выяснить. #психофармакология