Кветиапин и ноардреналиновый транспортер Кветиапина фумарат был первоначально одобрен в качестве антипсихотического препарата в 1990-х годах на основе клинических испытаний, демонстрирующих эффективность во всех областях симптомов при шизофрении. По аналогии с другими нейролептиками дополнительные исследования продемонстрировали эффективность кветиапина при биполярной мании. Интересно, что ранние клинические наблюдения показали преимущества и при депрессивных фазах биполярного расстройства, а последующая программа контролируемых клинических исследований продемонстрировала надежную эффективность при биполярной депрессии. Более того, недавние клинические испытания при большом депрессивном расстройстве (MDD) однозначно продемонстрировали эффективность кветиапина XR в семи из восьми исследований. Этот широкий спектр клинических эффектов выходит за рамки прогнозов, основанных на доклинической фармакологии. Клинически продемонстрированные антидепрессивные свойства кветиапина фумарата побудили к трансляционным исследованиям для уточнения способа действия. Чтобы прояснить механистические основы клинической эффективности кветиапина, необходимо учитывать потенциальный вклад активных метаболитов, проходящих через гематоэнцефалический барьер. У людей, но не у грызунов, кветиапин метаболизируется путем N-деалкилирования до основного метаболита норкветиапина (N-десалкилкетиапина). У пациентов, получавших кветиапина фумарат, концентрации норкетиапина в плазме лишь немного ниже, чем у исходной молекулы. Кветиапин был подробно охарактеризован и демонстрирует сродство к множеству рецепторов нейротрансмиттеров в головном мозге, включая серотониновые 5-НТ 1А, 5-НТ 2А и 5-НТ 2С, допаминовые D1 и D2, гистаминовые H1 и адренергические α1 и α2 рецепторы. Профили связывания кветиапина и норкветиапина in vitro были охарактеризованы и сравнены совсем недавно. Интересно, что норкетиапин отличался от кветиапина высоким сродством к переносчику норэпинефрина (NET) и, по сравнению с кветиапином, более высоким сродством к нескольким серотониновым рецепторам, включая рецепторы 5-HT 2C и 5-HT 1A. В анализе функционального ингибирования поглощения кажущийся Ki в сети человека составил NET 12 НМ для норкветиапина и 927 НМ для кветиапина. На основании этих доклинических результатов было высказано предположение, что норкетиапин действительно способствует клиническим свойствам кветиапина фумарата и является предполагаемым медиатором антидепрессивной активности кветиапина . Высокое сродство к NET демонстрируют несколько известных антидепрессантов, таких как трициклические антидепрессанты (TCAs) и ингибиторы обратного захвата серотонина / норэпинефрина (SNRI), и считается, что это частично объясняет их эффективность в качестве антидепрессантов. #психофармакология