Последствия быстрой диссоциации на молекулярном уровне В живых системах антипсихотики конкурируют с эндогенным дофамином. По оценкам, на исходном уровне около 25-40% D2 рецепторы заняты эндогенным дофамином. Считается, что антипсихотики оказывают свое действие, модулируя дофаминергическую передачу. В этом разделе мы проиллюстрируем, как препараты с быстрым kon модулировать передачу дофамина иначе, чем препараты с медленным kоff. Последствия быстрой диссоциации Хотя антипсихотик связывается с рецепторами без конкуренции в экспериментах в пробирке (обычно), в мозге антипсихотики всегда конкурируют с эндогенным дофамином. Скорость, с которой лекарство диссоциирует от рецептора, или его kon, является наиболее важным фактором, определяющим, как наркотики и дофамин конкурируют. Чем быстрее koff, тем быстрее препарат реагирует на всплески дофамина. Чем медленнее kот, чем медленнее препарат реагирует на изменения эндогенного дофамина. Пациентам назначают антипсихотики с низким сродством в пропорционально более высоких дозах. Например, обычная клиническая доза составляет 2–4 мг/сут галоперидола против 200–400 мг/сут клозапина (который имеет в 100 раз более низкое сродство, чем галоперидол). Хотя размер дозы не изменяет поведение отдельной антипсихотической молекулы, это имеет интересные последствия для системы. Путем вставки kна, кот, и концентрации галоперидола и клозапина в конкурентной модели, можно обнаружить, что клозапин достигает равновесия в 100 раз быстрее, чем галоперидол. Оказавшись в равновесии, клозапин продолжает поступать и выходить из рецепторов 100 раз за то время, которое требуется галоперидолу, чтобы сделать это один раз. Наконец, когда концентрация эндогенного дофамина повышается в ответ на физиологические раздражители, такие препараты, как клозапин (которые имеют почти в 100 раз более быстрый kon)снижают их занятость гораздо быстрее и обеспечивают гораздо больший доступ к всплескам дофамина. Таким образом, антипсихотики с быстрым kon в клинических условиях приводят к быстродействующей, быстрооборотной и быстродействующей блокаде D2 Рецептора. #психофармакология