Антагонизм в D4 рецептору также был упомянут в качестве основы для атипичности. Однако, когда эта гипотеза рассматривалась в контексте других типичных и атипичных препаратов, она также страдала от тех же проблем, что и 5-HT.2/Д2-гипотеза соотношения. Сродство типичных препаратов, таких как галоперидол и хлорпромазин для D4 рецептор на самом деле выше, чем у таких препаратов, как клозапин или оланзапин . Таким образом, типичные антипсихотики более сильны, чем атипичные, а не менее мощные, при D4 рецептор. В свете этого D4 Основа нетипичности не может быть устойчивой, если не связать ее с D2 а затем аргументирует за высокий D4/Д2 коэффициент. Буква D4/Д2 Аргумент ratio (как аргумент для 5-HT2/Д2 ratio) также не хватает доказательств. Во-первых, различия в соотношении обусловлены различиями в D.2, не по различиям в D4, поскольку галоперидол более эффективен, чем клозапин в D4 рецептору. Во-вторых, препараты практически без сродства к D4 рецепторы, например, кветиапин и амисульприд являются атипичными антипсихотиками. Наконец, клинические испытания препаратов, селективных для D4 рецепторы или те, которые сочетают 5-HT2 и D4 селективность не показывает доказательств антипсихотической эффективности. Таким образом, высокий D4 сродство не является ни необходимым, ни достаточным для выработки атипичной антипсихотической активности. Мы предполагаем, что низкое сродство в D2 Рецептор сам по себе, без привязки к какому-либо другому рецепторному профилю, достаточен для выработки атипичной антипсихотической активности. Предыдущие гипотезы относительно роли 5-HT2/Д2 и D4/Д2 соотношения казались действительными, поскольку они имели общий знаменатель: низкое сродство к D2. Нынешнее поколение атипичных антипсихотиков нетипично не потому, что они имеют высокий уровень 5-НТ.2 или D4 активность, но потому, что они имеют низкое сродство к D2 рецептор. В связи с этим возникает вопрос, почему низкое сродство в D2 рецепторы порождают атипичность? Сродство (точнее, Кd) по определению является отношением kon/кoff (скорость, с которой препарат движется от и до рецептора). В теории либо разница в kна или разница в kот может привести к низкому сродству. Проверить, является ли kon или кoff определяет различия в D2 сродства между типичными и атипичными антипсихотиками; измерили сродство, кon и коff, для ряда типичных и атипичных антипсихотических препаратов. Хотя сродство к D2 рецептору варьировался почти в тысячу раз, от 0,025 нМ для немонаприда до 155 нМ для кветиапина, 99% разницы в сродстве антипсихотиков было обусловлено различиями в их kот в D2 рецептор. Различия в kна не учитывали каких-либо существенных различий в аффинете. Все антипсихотики (типичные или атипичные) прикрепляются к D2 рецептор с аналогичной константой скорости; они отличаются только тем, как быстро они отрываются от рецептора. Мы предполагаем, что это соотношение между быстрым kon и низкое сродство является критическим основополагающим молекулярным признаком, который объясняет, почему низкое сродство в D2 рецептору приводит к атипичному антипсихотическому эффекту. В экспериментах в пробирке диссоциация антипсихотика от рецептора определяется в основном молекулярными свойствами препарата. В живом мозге это молекулярное свойство быстрой диссоциации проявляется на стадии колебаний плазменных / мозговых уровней препарата. Например, клозапин, даже на стационарных уровнях, показывает пик 850 нг / мл и впадину 300 нг / мл в день. Таким образом, в живой системе диссоциация лекарственного средства от рецептора определяется явлениями на двух уровнях: событиями на молекулярном уровне в синапсе (определяемыми преимущественно k).от) и события на системном уровне (который является сложной функцией периода полураспада плазмы, периода полураспада мозга и kот). Мы проведем различие между этими двумя уровнями быстрой диссоциации (один молекулярный и один системный) и укажем на актуальность каждого из них для нетипичности. #психофармакология