Молекулярные основы атипичности (или давайте по сомневаемся в 5ht2a) Насколько нам известно, все усилия по выработке антипсихотического действия без D2 блокада не увенчалась успехом. Заметные недавние неудачи включают препараты, которые действуют только на 5-HT.2 (MDL-100907) (37), Д4 (Л-745,850) (42), 5-ХТ2 и D4 (фанансерин) (36) и дофамин D1 рецепторы (SCH-23390) (43). Таким образом, в настоящее время D2 блокада остается необходимым и достаточным условием антипсихотического действия. Так как все антипсихотики блокируют D2 рецепторов, часто считалось, что атипичные антипсихотики должны отличаться, вовлекая отдельный рецепторный механизм. Две гипотезы, одна из которых ссылается на роль 5-HT2 рецептор и еще один, предлагающий роль для D4 рецепторы, были особенно влиятельными. В важной статье, которая поддерживала 5-HT2/Д2 Hypothesis изучили профиль связывания in vitro 37 антипсихотиков (некоторые из них были клинически доказаны; другие были доклиническими в то время). Этот отчет является краеугольным камнем серотонин-дофаминовой гипотезы атипичности. Это показало, что атипичные имели большую разницу между их 5-HT2 и D2 сходства, чем это делали типичные. Тем не менее, что часто упускается из виду, так это то, что большая разница между 5-HT2 и D2 сродство у атипичных было обусловлено не более высоким 5-НТ2 сродство, но к понижению D2 сходство. Для 20 типичных и 17 атипичных в этом отчете среднее сродство на 5-HT2 рецепторы (выраженные в виде pKi) составили 8,37 (SD=0,16) (для типичных) и 8,36 (SD=0,25) (для атипичных); между ними не было никакой статистической разницы. С другой стороны, их D2 среднее сродство составило 8,88 (SD=0,14) (для типичных) и 7,02 (SD=0,25) (для атипичных); разница была весьма значительной (F=43,5, df=1, 35, p<0,001). Таким образом, было показано, что атипичные антипсихотики отличаются от типичных своим более низким сродством при D.2 рецепторы, а не по их более высокому сродству при 5-HT2. Такая же картина результатов была обнаружена в показателях сродства in vivo на животных моделях. Анализ дискриминантной функции в статье показал, что низкая D2 Аффинность была, безусловно, самым большим вкладом в нетипичность, и что вклад высокого 5-HT2 аффинитета было явно вторичным. В качестве аргумента можно предположить, что, несмотря на низкий уровень D2 аффинити приводит к нетипичности, наличие высоких 5-HT2 сродство по-прежнему необходимо (5-HT2/Д2 аргумент соотношения [44]). Несколько линий доказательств опровергают эту возможность. Во-первых, атипичные антипсихотики, такие как амисульприд (доступны в Европе) (34, 45, 46) и ремоксиприд (изъятые из клинического использования из-за связи с апластической анемией) (47), обеспечивают атипичные клинические преимущества без соответствующего сродства к 5-НТ.2 рецептор. Амисульприд особенно интересен, поскольку было показано, что он столь же эффективен, как и галоперидол, при лечении положительных симптомов; он имеет меньше экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность в лечении негативных симптомов (48, 49), что соответствует клиническому профилю мультирецепторных атипичных препаратов, таких как рисперидон и оланзапин, но без каких-либо эффектов на другие рецепторы. Во-вторых, 5-HT2/Д2 Аргумент ratio несовместим с данными ПЭТ человека. Субтерапевтические дозы оланзапина (<5 мг/сут) и рисперидона (<2 мг/сут) имеют высокий уровень 5-НТ2 против D2 коэффициенты заполняемости; однако эти дозы даже не являются антипсихотическими, не говоря уже об атипичности. Таким образом, высокий 5-HT2 занятость не кажется ни необходимой, ни достаточной для атипичного антипсихотического эффекта. #психофармакология