Метаболит кетамина NHK является инверс-агонистом MOR и KOR опиойдных рецепторов: В этом исследовании мы выявили молекулярные детали конфигураций связи кетамина и его метаболитов с опиоидными рецепторами. Мы показали, что метаболит HNK обладает высоким расчетным сродством к ортостерическому сайту связывания и является обратным агонистом рекрутирования G-белка как в MOR, так и в KOR in vitro и что этот эффект ингибируется предварительной обработкой налтрексоном. Это дает биохимический контекст предыдущим доказательствам того, что антидепрессивный эффект кетамина ослабляется предварительной обработкой налтрексоном. IC50 значения обратного агонизма HNK–MOR/KOR находятся в низконаномолярном диапазоне, что согласуется с относительно низкими дозами кетамина, используемыми у людей при депрессии: примерная схема-0,1–0,75 мг/кг, вводимая в инфузии в течение 40 мин. (прим. автора обратный агонизм не блокирует, а отключает рецептор, а налтрексон неселективный антагонист опиойдных рецепторов) Наши данные согласуются с гипотезой о том, что HNK является первичным кетамин-родственным соединением с антидепрессивной активностью и вовлекают рекрутирование G-белка MOR и/или KOR как часть молекулярного механизма. Предположительно, связывание HNK аллостерически модулирует конформацию TM5-7, в свою очередь влияя на рекрутирование G-белка, как это было предложено в других GPCR класса A . Мы предполагаем, что эти спирали стабилизируются, уменьшая конститутивный набор G-белка и приводя к обратному эффекту агониста. Хотя кетамин и норкетамин также обладают благоприятным сродством к связыванию, мы не показали, что они оказывают значительное влияние на рекрутирование G-белка. (прим. автора — опиойдные рецепторы имеют белковую природу) Это исследование не может подтвердить, действует ли сам HNK непосредственно как антидепрессант или является частью более крупного косвенного механизма, включающего опиоидную систему. На эту тему существуют споры, с противоречивыми результатами в мышиных моделях. Мы предполагаем, что мышиные модели могут не отражать ту же патологию, что и депрессия человека. Мы предполагаем, что взаимодействие HNK с опиоидными рецепторами частично лежит в основе антидепрессивной активности, дополняя ранее описанные механизмы с участием mGlu2 и BDNF. Мы не рассматривали потенциальные структурные вклады в рекрутирование G-белка, которые могли бы дифференцировать нейтральную активность кетамина от обратного агонизма норкетамина. Паттерны взаимодействий лиганда, который придает агонистическую, антагонистическую или обратную агонистическую активность опиоидным рецепторам, еще не полностью описаны. Хотя мы предвидим будущую работу по решению этой проблемы для HNK. Мы не рассматриваем здесь возможности олигомеризации GPCR или опосредованной модуляции опиоидных рецепторов пептидами. Механизм рекрутирования G-белка является активной областью исследований, например, недавнее описание структуры агониста, связанного KOR с Gi. Мы пока не можем исключить β-аррестин-зависимую активность в MOR и KOR из лигандов (прим. автора — само вещество связывающееся с рецептором), отличных от S-кетамина. Кроме того, на моделях грызунов имеются данные о том, что S-норкетамин обладает антидепрессивной активностью,что интригует, учитывая предложение обратного агонизма для этого соединения в настоящем исследовании. Можно рассмотреть дальнейшее исследование норкетамина. Исследуя взаимосвязь значений аффинности с фракциями протонированного лиганда, мы предоставили способ проверить, насколько хорошо экспериментальные значения Kd (прим. автора — степень силы сродства к рецептору) согласуются с расчетными сродствами в этом типе систем. Когда измеренное Kd является правильным и вычисленные аффинности для каждого состояния протонирования являются правильными и отражают энергетически правдоподобные макросостояния (например, конфигурация заряда связующего кармана существует, как моделируется при связывании лиганда, Этот метод дал разумный результат в HSAF, где мы смогли измерить KD. #психофармакология