Опиоидный рецептор каппа (KOR) и его эндогенные лиганды динорфины (DYN) были вовлечены в развитие или симптоматику различных нервно-психических расстройств, включая шизофрению, депрессию, тревогу и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (кокаин, алкоголь, опиаты и никотин) Агонисты KOR в доклинических моделях и здоровых добровольцах В доклинических моделях было показано, что селективные агонисты KOR, включая U50488, оказывают депрессивноподобное и анксиогенное действие на ряд поведенческих скрининговых тестов на депрессию. Исторически сложилось так, что первые селективные агонисты KOR были протестированы на людях во время разработки новых анальгетиков. В течение этого времени селективный агонист KOR спирадолин также был выдвинут в клинические испытания болезни Паркинсона. Было показано, что селективные агонисты KOR вызывают негативные аффективные состояния, включая когнитивный дефицит, спутанность сознания, дисфорию, тревог, и психотомиметические побочные эффекты, которые включали зрительные галлюцинации, слуховые нарушения вплоть до полных слуховых галлюцинаций, и параноидальный бред преследования. В одном примечательном примере через 10 минут после острой инъекции селективного агониста КОР энадолина здоровый доброволец стал агрессивным во время бреда, что сотрудники пытались причинить ему вред, сговорившись “разрушить его разум”. Эти побочные эффекты были зарегистрированы в ряде клинических исследований синтетических селективных агонистов KOR, включая MR 2033/2034 (Pfeiffer et al. 1986), энадолин, нираволин, бремазоцин (bremazocine). и spiradoline. Сальвинорин А, природный селективный агонист KOR, выделенный из психоактивного растения шалфея Salvia divinorum (прим. автора, надеюсь никто не пробовал? Там такой острых психоз, что люди спокойно из окна выходят, хотя есть интересные данные по влиянию на резистентные состояния), вызывал психотомиметические эффекты как в открытых, так и в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В одном из таких исследований также сообщалось о когнитивных нарушениях (трудности с концентрацией внимания) . Кроме того, менее селективные агонисты КОР/му опиоидного рецептора (МОР) циклазоцин (4,0 мг в день) и кетоциклазоцин (0,6–1,2 мг в день) вызывают когнитивный дефицит, отрешенность и паранойю, включая множественные сообщения о чувствах наблюдения, визуальные галлюцинации, которые включали видение “монстров”, и слуховые галлюцинации, а так же голоса. Существуют некоторые исключения из дисфорических и психотомиметических эффектов агонистов KOR у здоровых добровольцев, использующих низкие дозы. Финк и коллеги описал два исследования диапазона доз циклазоцина (0,2–3,0 мг в день) для лечения депрессивных симптомов. У 10 пациентов с депрессивными симптомами циклазоцин оказывал антидепрессивное действие в течение 3-8 месяцев. Во второй группе 19 пациентов с резистентными к лечению симптомами депрессии с различными первичными психиатрическими диагнозами получали циклазоцин в течение 1-34 недель. За этот период времени у 10 пациентов наблюдалось улучшение симптомов депрессии, хотя авторы отмечают узкий терапевтический индекс. Побочные эффекты включали дисфорию, зрительные галлюцинации и слуховые галлюцинации у некоторых пациентов. В большинстве случаев побочные эффекты возникали при дозировках выше 1,4 мг, однако два пациента испытывали побочные эффекты при самых низких дозировках. Кроме того, сальвинорин А имеет долгую историю медицинского и религиозного использования коренным народом мазатек. Сообщалось, что низкая доза сальвинорина А из чая Salvia divinorum оказывает антидепрессивное действие в клиническом случае (прим. автора — про АД эффект Сальвии упоминал чуть раньше). В соответствии с этим доклинические исследования показали, что низкие дозы сальвинорина А вызывают анксиолитические эффекты Таким образом высокие дозы агонистов KOR провоцируют психоз, а низкие и сверхнизкие могут иметь АД эффект. #психофармакология