У пациентов с шизофренией часто отмечается повышение концентрации глутамата, основного возбуждающего нейромедиатора, в гиппокампе – области мозга, отвечающей за обучение и память. В журнале JAMA Psychiatry опубликована заметка, авторы которой пытаются объяснить это наблюдение. По их словам, опубликованные в 2022 году результаты крупнейших генетических исследований выявили связь заболевания преимущественно с генами, местом «работы» (активизации, генетической экспрессии) которых являются глутаматергические нейроны гиппокампа, и это согласуется с их гипотезой об одном из важных механизмов развития заболевания. Анализ структуры и активности мозга методами МРТ- и фМРТ-сканирования указывает на то, что гиппокамп в ходе заболевания страдает в первую очередь – согласно авторам, особенно важно поражение области гиппокампа под названием CA1. О химических изменениях в тканях гиппокампа говорят работы с использованием магнитнорезонансной спектроскопии (МРС) – технологии, которая позволяет оценить концентрацию некоторых молекул в тканях мозга. Упрощенно можно сказать, что в гиппокампе у пациентов наблюдается избыточная активация нейронов, повышение уровней глутамата, и атрофия тканей. В поддержку глутаматной гипотезы говорят и результаты косвенных наблюдений. Так, у пациентов с опухолями иногда развиваются паранеопластические энцефалиты с симптомами, напоминающими шизофрению, и связаны эти симптомы с аутоиммунным поражением глутаматергических рецепторов AMPA и NMDA. Шизофреноподобные симптомы могут возникать при передозировке препаратами, ингибирующими NMDA-рецепторы гиппокампа, и при развитии эпилептических приступов с очагами в гиппокампе. Частичное воспроизведение этих механизмов у подопытных мышей, например, ингибирование глутаматных рецепторов в гиппокампе, приводит к повышению уровней глутамата в этой области мозга, вызывает атрофию тканей, при этом у животных развивается гиперактивность. Повышенная активность гиппокампа может приводить к повышению выработки дофамина в полосатом теле (стриатуме) – возможно, это способствует развитию позитивных (галлюцинации, бред) симптомов шизофрении, в то время как постепенная атрофия самого гиппокампа, возможно, вносит вклад в развитие негативных (апатия, депрессия) симптомов. Авторы считают, что наступил момент, когда совокупность полученных улик позволяет свести в единую схему данные о генетических корреляциях, отчеты о патофизиологических нарушениях в мозге, и наблюдаемые изменения в поведении пациентов. В чем же, по их мнению, заключается причина повышения концентрации глутамата в межнейронных соединениях (синапсах) гиппокампа? Одна из гипотез, сформулированная более десяти лет назад, предполагала избыточный выброс глутамата в синаптическую щель с последующим перераспределением нейромедиатора. В рамках этой гипотезы был осуществлен поиск средств, замедляющих пресинаптический выброс глутамата, однако созданные прототипы лекарств не привели к улучшению симптоматики в ходе клинических исследований. Авторы предполагают, что при МРС-сканировании пациентов повышение концентрации глутамата отмечается не из-за распределения медиатора, а из-за нарушений в глутамат-глутаминовом метаболическом цикле, который отвечает за общее поддержание уровней глутамата и реакции которого катализируются ферментами, находящимися в разных клетках. В поддержку этого предположения говорят результаты исследований. Косвенным подтверждением может служить то, что при ингибировании глутаматных рецепторов наблюдается повышение концентрации глутамата, причем уровни нейромедиатора в гиппокампе повышаются сильнее, чем в других областях неокортекса. Повышенную уязвимость гиппокампа при нарушениях метаболической цепочки можно предположить, исходя из результатов исследований пациентов с эпилепсией, а также исследований подопытных животных, в ходе которых нарушение работы ферментов-участников цепочки наиболее заметно сказывалось на уровнях глутамата и на активности клеток в гиппокампе. ... #шизофрения #гипотезы #глутамат #гиппокамп