Ген, кодирующий цинк-пальцевый белок 804A (ZNF804A) – один из самых сильных кандидатов на роль в развитии шизофрении. Результаты крупных исследований, проведенных в нескольких различных популяциях, позволяют предполагать, что некоторые вариации гена ZNF804A повышают риск заболевания.

Группа китайских исследователей создала мышь, мутантную по гену ZNP804A (мышиному гомологу человеческого гена ZNF804A) – судя по всему, ученые устроили «нокдаун»: выключили ген, предотвратив синтез белка. Поведение мышей исследовали с помощью разнообразных тестов – например, оценивалось научение реакциям страха, зависящим от контекста («контекстный страх») и эффективность работы пространственной памяти, а также преимпульсное ингибирование (PPI).

У самок с мутантным ZNP804A было обнаружено нарушение PPI, которое купировалось назначением антипсихотика клозапина либо овариэктомией. Также у самок, но не у самцов, была повышена экспрессия серотонинового рецептора 6 и рецептора GABAB1 в гиппокампе, и снижена экспрессия дофаминового рецептора 2 в коре мозга. В коре и гиппокампе у мышей было обнаружено снижение плотности дендритных шипиков, а при анализе нейронов гиппокампа и коры in vitro обнаружено нарушение развития дендритов.

В целом результаты исследования позволяют предполагать, что мутации гена ZNF804A могут сильнее сказываться на женщинах. Функция гена исследована относительно слабо – известно, что он обширно экспрессирован в тканях мозга; также известно, что он связывается с ДНК и регулирует экспрессию генов, как и другие «цинк-пальцевые» белки. Здоровые добровольцы, являющиеся носителями однонуклеотидного полиморфизма rs1344706, ассоциированного с шизофренией, при исследованиях мозга демонстрируют измененный характер «функциональной связности» нескольких областей мозга. Механизмы психических заболеваний очень сложны, поэтому результаты отдельных исследований могут оказаться ошибочными, и следует ждать накопления большого массива результатов, прежде чем можно будет сделать выводы.

#шизофрения #гены #генетика #психиатрия #мыши
https://www.nature.com/articles/s41380-020-00972-4