Дебют актера в кино пришелся на 1981 год в сериале «Лучшие времена». Затем было еще несколько киноролей, которые не принесли особой славы. Как бы ни старался Кейдж отстраниться от родственных связей, именно Фрэнсис Форд Коппола помог в карьере, предложив сыграть в «Бойцовской рыбке», «Клубе “Коттон”», «Пегги Сью вышла замуж».
Мировая известность пришла к Николасу после съемок в «Диких сердцем» Дэвида Линча. Драма «Покидая Лас-Вегас» принесла «Оскар», еще одну номинацию он получил за трагикомедию «Адаптация». Актер сотрудничал с Мартином Скорсезе, братьями Коэн, Брайаном де Пальмой, Джоном Ву.
Лучшими в его фильмографии считаются «Скала», «Воздушная тюрьма», «Город ангелов», «Угнать за 60 секунд», гонорар за который составил $ 20 млн. Боевик «Без лица» о противостоянии террориста и спецагента ФБР в исполнении Николаса и Джона Траволты включен в список 100 самых ярких экшенов.