Некоторым людям сложнее похудеть, чем другим. И не потому что они ленивые. Например, генетики из Лейципского университета описали случай девочки, которой поставили диагноз тяжелого ожирения с гиперинсулинемией (преддиабетом) и жировым поражением печени уже в 1 год.
По мере взросления ситуация усугублялась, и в двенадцать с половиной лет она весила 156 килограмм при росте 181 сантиметр.
Пациентке провели бариатрическую операцию — резекцию части желудка, что помогло похудеть на 40 килограмм, но этого было недостаточно, чтобы устранить проблемы со здоровьем.
Девочка была похожа на отца — он также страдал избыточной массой тела, у них были одинаковые рыжие волосы и бледная кожа с веснушками.
Во время бариатрической операции у девочки взяли на анализ стромально-сосудистую фракцию — клеточный концентрат из жировой ткани. Его сравнили с образцами от других детей с ожирением.
Способность клеток к делению у всех была одинаковой, но у девочки клетки усиленно дифференцировались в адипоциты (клетки жировой ткани), а работа митохондрий — основных производителей энергии — оказалась нарушена.
В клетках девочки был слишком активен ген ASIP, который кодирует белок Агути. В норме ASIP экспрессируется в коже и через рецептор MC1R регулирует пигментацию волос. У девочки ASIP экспрессировался не только в коже, но и в клетках стромально-сосудистой фракции, то есть в зрелых адипоцитах и лейкоцитах.
Оказалось, что на двадцатой хромосоме удвоен участок ДНК длиной 183 тысячи пар оснований. На нем находились гены ASIP (агути), AHCY (аденозилгомоцистеиназа) и ITCH (убиквинтин лигаза).
Дупликация поместила ген ASIP под контроль гена ITCH — который активен во многих типах клеток, а не только в коже. Образовавшаяся после мутации функциональная связь ITCH-ASIP привела к тому, что и ASIP стал экспрессироваться в разных тканях.
Кроме того, девочка рассказывала, что ей трудно утолить чувство голода. А это значит, что должен быть затронут центр насыщения в гипоталамусе.
Исследователи репрограммировали адипоциты в плюрипотентные стволовые клетки, а затем дифференцировали их в гипоталамоподобные нейроны. На всех этапах развития — как у эмбриональных клеток, так и у зрелых нейронов — ASIP экпрессировался в 500 раз интенсивнее по сравнению с контролем.
Они выяснили, что Агути действует не только на MC1-рецепторы кожи, но и на передачу сигнала в MC4-рецепторах гипоталамуса, то есть вмешивается в лептин-меланокортиновый путь. Так одна мутация влияет сразу на несколько признаков — усиленное накопление жировой ткани, повышенный аппетит и особенную окраску кожи и волос.
Ученые нашли такую же мутацию у четырех пациентов из когорты в 1735 детей с ожирением. Потом исследователи проверили 2051 здорового ребенка и не обнаружили ни одного с такой же хромосомной перестройкой.
Частота мутации составила 0,28 процентов. Это почти столько же, сколько у мутации МС4-рецептора, — самой частой причины моногенного ожирения на сегодняшний день. А значит, больше детей теперь смогут получить точный диагноз.
