Агонисты и ингибиторы толл-подобных рецепторов как инструмент иммуномодуляции Рассказывает Михаил Заботин — врач эндокринолог-диетолог, руководитель отдела медицинского обучения компании BGG и преподаватель нашей Академии. Нобелевский лауреат, биолог Христиана Нюслайн-Фольхард в 1985 году обнаружила специфическую мутацию у мушки дрозофилы и воскликнула: «Das war ja toll!», что в переводе с немецкого звучит как: «Вот это класс!». Слово toll стало названием вновь открытого белка и гена, а позже были открыты рецепторы на мембранах некоторых клеток, схожие по структуре с белком toll, которые в свою очередь назвали toll-like receptor или толл-подобные рецепторы. Эти рецепторы — активные участники как врожденного, так и адаптивного иммунитета, они распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ, выполняя сигнальную роль. TLR — трансмембранные рецепторы и обычно экспрессируют на макрофагах, дендритных клетках, нейтрофилах, эозинофилах и тучных клетках, В-лимфоцитах, в кишечном эпителии, клетках респираторного и урогенитального тракта. Как только различные микроорганизмы достигают таких физических барьеров, как кожа или слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, они распознаются TLR, которые в свою очередь активируют ответ иммунных клеток. Большинство этих рецепторов расположено на клеточной мембране, кроме TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, которые расположены во внутриклеточных везикулах и выступают сенсорами чужеродных нуклеиновых кислот. У человека присутствуют гены TLR1-10. В таргетном генетическом тесте BGG «Устойчивость к инфекциям» изучаются полиморфизмы в генах TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 (два полиморфизма rs4986790 и rs4986791), TLR9. Например, толл-подобный рецептор 4 (TLR4) узнаёт и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридом, а TLR1 наоборот распознает патоген — ассоциированную молекулярную структуру со специфичностью для грамположительных бактерий. Полиморфизм в гене TLR9 (rs187084) кроме всего прочего ассоциирован с риском аутоиммунных заболеваний. Возможность активировать антибактериальную или противовирусную активность посредством стимуляции TLR можно использовать при разработке новых препаратов для лечения и профилактики инфекционных, воспалительных, аллергических, аутоиммунных и даже онкологических заболеваний. Целый ряд препаратов, принцип действия которых основан на взаимодействии с TLR, прошли разные стадии клинических исследований. Препарат Ampligen (ринтатолимод) — синтетический агонист TLR3 — может быть использован для лечения синдрома хронической усталости. Среди российских разработок можно отметить препарат растительного происхождения Иммуномакс (пептидогликан из ростков картофеля), который является иммуномодулятором и агонистом TLR4, проявляет активность в отношении целого ряда инфекционных агентов. Есть некоторые осторожные публикации о возможном эффекте при некоторых онкологических заболеваниях. А, например, целый ряд статинов (флувастатин, симвастатин и аторвастатин) являются наоборот ингибиторами TLR4, эффект которых был изучен на экспериментальных моделях. Изучение полиморфизмов в генах толл-подобных рецепторов может послужить хорошим инструментом превенции и профилактики как бактериальных, так и вирусных инфекций. Причем с каждым годом будет появляться все больше информации как о синтетических, так и о естественных (в том числе диетических) агонистах и ингибиторах TLR, которые могут выполнять роль специфических, таргетных иммуномодуляторов. Если вы хотели бы изучать генетические особенности пациентов, чтобы разрабатывать индивидуальные программы профилактики заболеваний и укрепления иммунитета, освоить навык интерпретации ДНК-тестов можно на онлайн-интенсиве «Применение ДНК-тестов в медицинской практике 2.0». Старт следующего потока: 20 мая.