Новые мишени для таргетной терапии на ASCO 2022: инновационные подходы в ранних фазах клинических испытаний Конгресс ASCO в этом году принес обилие новостей об испытаниях препаратов, направленно воздействующих на разнообразные новые молекулярные мишени, о некоторых из которых практикующие онкологи даже и не слышали ранее. Исследовались и низкомолекулярные препараты, и целый ряд антител и конъюгатов цитостатиков с антителами. Обращает на себя внимание, что растет число исследуемых препаратов, направленных на мишени, не специфичные для отдельных локализаций опухолей, и потенциально способных приобрести так называемые «tumor-agnostic» показания.Особого внимания заслуживают несколько работ, в которых впервые показана эффективность принципиально новых механизмов воздействия на физиологию опухоли, в частности, восстановления активности белка р53 и изменения метаболических процессов.р53 является самым известным антионкогеном. Функционально белок р53 связывается с ДНК и активируется под воздействием стрессорных факторов при повреждениях генетического аппарата. При этом он активирует механизмы репарации, блокирует прогрессию клеточного цикла и запускает апоптоз. Инактивирующие мутации в гене р53 – это ключевой момент в канцерогенезе и самое часто встречающееся молекулярное нарушение среди всех солидных опухолей, они обнаруживаются более чем в половине случаев. Однако до сих пор попытки использовать р53 в качестве мишени для терапевтических воздействий не приносили успеха. На конгрессе в этом году впервые показаны результаты успешного применения препарата, мишенью которого является р53. Причем следует заметить, что и механизм действия лекарства оригинален. PC14586 является пероральным низкомолекулярным препаратом, обладающим сродством к р53 с мутацией Y220C. Связавшись с белком, PC14586 стабилизирует его в нормальной конформации, таким образом восстанавливая функциональное активное состояние р53, то есть, в отличие от большинства известных препаратов, PC14586 не является ингибитором молекулы-мишени, а, наоборот, восстанавливает ее утерянную за счет мутации функцию. В исследование I фазы, в котором впервые изучалось применение препарата у людей, включен 41 пациент с опухолями яичников, поджелудочной, предстательной и молочной желез, колоректальным раком и некоторыми другими новообразованиями с мутацией р53 Y220C. Доза препарата 1500 мг перорально дважды в день оказалась максимальной переносимой. Что касается противоопухолевой эффективности препарата, в первых трех когортах (до 600 мг 1 раз в день) объективных ответов отмечено не было, тогда как среди пациентов, получавших 1150 мг и больше (31 больной), частота объективных ответов составила 32%. Этот результат является ярким показателем успеха нового препарата и открывает перспективы для дальнейших исследований. Однако нужно заметить, что PC14586 среди всего многообразия мутаций р53 эффективен только при вполне конкретной мутации Y220C, частота выявления которой при солидных опухолях составляет всего около 1%. Тем не менее, перспективность не только самого нового препарата, но и, что еще важнее, нового механизма воздействия на мишень не вызывает сомнений... ЧИТАТЬ ПОЛНУЮ ВЕРСИЮ